高尿钙诊断方法探索

刘峥 张鹏睿 陈哲 高霞

1. 首都医科大学石景山教学医院北京市石景山医院，北京 100043 2. 首都医科大学附属北京朝阳医院内分泌科，北京 100020

临床一般把24小时尿钙测定(24HUC)作为尿钙诊断的金标准，一般认为，对于正常饮食的成人，把女性尿钙>6.2 mmol(250 mg/24 h尿)，男性尿钙>7.5 mmol(300 mg/24 h尿)，定义为高尿钙[1]。高尿钙可以引起肾结石和骨质疏松，对于高尿钙的诊断和处理影响着肾结石和骨质疏松的处理，但是临床过程中门诊患者收集24小时尿很不方便，一些患者收集标本不完整，影响检测结果。

作为替代方法，有人应用即刻尿钙与肌酐比值(SUCCR)作为尿钙评价指标[2]，但是随后的进一步研究又否定了这一方法[3]。

2010年Jones AN 等人收集了16个住院患者的资料和数据，提出了一个回归模型来预测24HUC，该模型将诊断的敏感性提升至100%，但仍存在Bland-Altman偏倚+0.06 mg/kg/24小时[2]。两年后，Jones AN又进行了进一步的研究，扩大样本数(n=62)，结果发现无论是空腹尿还是餐后尿，都仍然存在Bland-Altman偏倚，两者的平均值虽然减少了偏倚，但会明显降低诊断高尿钙的敏感性(42%)和特异性(78%)。因此认为，随机尿尿钙/尿肌酐比值不能替换24小时尿钙，临床医生只应使用24小时尿标本诊断高尿钙[3]。

2015年，我们进行的实验，同样得出了尿钙/肌酐比值不能替代24小时尿钙诊断高尿钙的结论[4]。同年，刘小敏对成都地区18-40岁健康女性的检测结果显示，清晨空腹第一次尿和第二次尿的尿钙/肌酐比值均与24HUC存在相关关系，但相关性较弱，不能替代24小时尿钙作为诊断高钙尿症的检测指标[5]。

在我们的实验中，发现24小时平均尿钙浓度与清晨空腹1小时尿钙浓度具有显著的相关性，将两者同时乘以24小时尿量，其结果也具有显著的相关性。24小时平均尿钙浓度*24小时尿量，即为24HUC。

因此，我们用空腹1小时尿钙浓度与24小时尿量的乘积来代替24小时尿钙诊断高钙尿症，并进行了诊断切点的探索，计算其敏感度、特异性、误诊率，采用Bland-Altman 绘图和数据分析，比较该诊断指标与24hUC的一致性。

1 对象和方法

1.1研究对象

选择首都医科大学附属北京朝阳医院内分泌科住院患者，伴有肾功能不全、骨折、不能正常进食的患者均予以剔除。所有参加试验人员均签署了知情同意书。

1.2方法

留取早6时至次日早6时(24小时)尿标本，记录24小时尿量，取10 ml测定尿钙浓度(即24小时平均尿钙浓度)后，计算24小时尿钙排泄量，单位是mmol/d，随后继续留取清晨空腹1小时尿标本，空腹至早7时留取空腹尿10 ml送检，测定尿钙浓度，单位为mmol/L。

并收集患者的性别、年龄、身高、体重、25-OH-维生素D水平、甲状旁腺激素水平、24小时尿钙、24小时尿量和清晨空腹1小时尿钙浓度数值。

1.3数据处理方法

行24小时平均尿钙浓度与1hUCa的相关性分析，以空腹1小时尿钙浓度与24小时尿量的乘积为诊断指标，行该值与24hUC的相关性分析，做ROC曲线寻找最佳诊断切点，并计算其敏感度、特异性、误诊率，采用Bland-Altman 绘图和数据分析，比较该诊断指标与24HUC的一致性。

数据处理所用软件为IBM SPSS statistics 19。

2 结果

2.1患者的临床特点和实验室检查

共61例患者参加了这项研究。患者年龄，身体一般情况和尿液检测结果如表1所示。

表1 患者的临床特点和实验室检查(n=61)Table 1 Clinical features and laboratory examination of the patients (n=61)

2.2经正态性检验，24小时平均尿钙浓度呈正态分布，空腹1小时尿钙浓度呈偏态分布，行spearman秩相关，结果显示，两者具有显著的相关性(P<0.001,相关系数0.726)。

2.3经正态性检验，24小时尿钙呈正态分布，空腹1小时尿钙浓度与24小时尿量的乘积呈偏态分布，行spearman秩相关，结果显示，两者具有显著的相关性(P<0.001,相关系数0.778)。

2.4将24HUC>350 mg/d选取为诊断切点，以清晨空腹1小时尿钙浓度与24小时尿量的乘积为检验变量，做ROC曲线，见图1。

图1 ROC曲线(受试者工作特征曲线)Fig.1 The receiver operating characteristic curve

将24HUC>350 mg/d(8.75 mmol/d)选取为诊断切点，以清晨空腹1小时尿钙浓度与24小时尿量的乘积为检验变量，所做ROC曲线，曲线下面积为0.993。

清晨空腹1小时尿钙浓度与24小时尿量的乘积以10.969 mmol/d为切点时，敏感度为100%，特异性为96%，见表2。

2.5用Bland-Altman分析法判断应用清晨空腹1小时尿钙浓度*24小时尿量的乘积与24hUC两种方法诊断高尿钙的一致性。

为评估清晨空腹1小时尿钙浓度与24小时尿量的乘积能否替代24小时尿钙，我们采用Bland-Altman 绘图和数据分析来评估两者的一致性，如图2所示，横轴为清晨空腹1小时尿钙浓度*24小时尿量的乘积与24hUC得到的均值，纵轴为两者间的差异值，即24hUC-(清晨空腹1小时尿钙浓度*24小时尿量)，分析均数及差异的关系，结果表明，清晨空腹1小时尿钙浓度*24小时尿量的乘积平均高于24HUC 2.545，标准差为8.62，95%一致性界限在-6.4和2.7之间。

表2 应用清晨空腹1小时尿钙浓度与24小时尿量的乘积诊断高尿钙与应用24HUC比较Table 2 Comparison between using the product of fasting 1-hour urinary calcium concentration and 24-hour urine output and 24 HUC to diagnose hypercalciuria

总误诊率=(其中总误诊人数/曾诊断为某病的人数)×100%

误诊病例+确诊病例=曾诊断为某病的总人数

图2 清晨空腹1小时尿钙浓度*24小时尿量的乘积与24hUC的Bland-Altman 差异图Fig.2 Bland-Altman bias of the product of 1 h UCa and 24-hour urine output and 24 HUC

3 讨论

本试验应用当日标本，留取24小时尿标本，并且紧随其后继续留取空腹1小时尿标本，避免了不同日期饮食差别的干扰。

由于24小时平均尿钙浓度与24小时尿量的乘积是24小时尿钙，而24小时平均尿钙浓度与清晨空腹1小时尿钙浓度具有显著的相关性(P<0.001,相关系数0.726)。于是，本试验又做了清晨空腹1小时尿钙浓度与24小时尿量的乘积同24小时尿钙的相关性分析(P<0.001,相关系数0.778),结果显示两者也具有显著的相关性。其原理简单说就是，如果A与B相关，则A*n与B*n也相关(n为一常数)。因此，我们用清晨空腹1小时尿钙浓度与24小时尿量的乘积代替24小时尿钙诊断高尿钙。

ROC曲线(受试者工作特征曲线)是根据一系列不同的二分类方式(分界值或决定阈)，以真阳性率(灵敏度)为纵坐标，假阳性率(1-特异度)为横坐标绘制的曲线。以清晨空腹1小时尿钙浓度与24小时尿量的乘积诊断高尿钙时，将24HUC>350 mg/d(8.75 mmol/d)选取为诊断切点，以清晨空腹1小时尿钙浓度与24小时尿量的乘积为检验变量，所做ROC曲线，曲线下面积为0.993。取最靠近左上角的曲线上的点为最佳切点，该值以10.969 mmol/d为切点时，敏感度为100%，特异性为96%。敏感度和特异性均好，且误诊率仅为20%，能代替24HUC诊断高尿钙。

本文所应用的Bland-Altman差异分析法，其原理就是，当不同方法所测得的两组数据绘制在同一张图上的时候，每组相对应的两个数据，其差值越是相近，两条曲线的一致性越好，一种方法可替代另一种方法。该方法用来评价两种诊断方法的一致性，以相应数据的平均值为横坐标，差异值为纵坐标。分析均数及差异的关系，表明一种方法所得结果平均高/低于另一种方法的数值，以及标准差和95%一致性界限。经Bland-Altman分析法判断，清晨空腹1小时尿钙浓度*24小时尿量的乘积平均高于24HUC 2.545，标准差为8.62，95%一致性界限在-6.4和2.7之间。由于只有3个点位于95%一致性界限范围以外，清晨空腹1小时尿钙浓度*24小时尿量的乘积与24HUC有着较好的一致性。

因此，仅需计量24小时尿量(无需留取24小时尿标本)，留取随后的空腹1小时尿标本(10 ml)，便可代替24HUC诊断高钙尿症，这样大大增加了临床工作的简便性。