置管溶栓辅助腔内成形治疗下肢动脉闭塞的有效性和安全性

陈阳，董徽，蒋雄京，车武强，熊洪亮，邹玉宝，刘加林

随着人口老龄化社会的到来，下肢动脉粥样硬化疾病发病率逐年上升。下肢动脉闭塞（LEAO）主要表现为间歇性跛行、静息痛、溃疡和坏疽，严重影响患者的生活质量，甚至危及生命[1]。部分下肢动脉粥样硬化性闭塞会继发血栓，此时急慢性血栓往往并存[2]，其治疗方法包括药物治疗、外科手术和腔内成形治疗[3]。外科手术创伤大、易发生并发症；腔内成形治疗，创伤小及术后恢复快，多为治疗首选。下肢动脉急性血栓的首选治疗为置管溶栓（CDT）[4,5]；对于慢性血栓，单纯CDT效果并不佳[6,7]。本研究总结近年来阜外医院CDT辅助腔内成形治疗LEAO病变的有效性和安全性，以期为临床工作提供参考。

1 资料与方法

研究对象：回顾性分析阜外医院2008-12至2017-04因LEAO接受CDT辅助腔内成形治疗的55例连续住院患者的临床资料。下肢动脉缺血分为慢性（＞3个月）、亚急性（2周～3个月）和急性（＜2周）3类；采用Fontaine分期描述患者下肢缺血症状严重程度。CDT辅助腔内成形治疗的适应证（以下3项均需满足）：（1）中重度间歇性跛行（Fontaine分期为Ⅱb期）、静息痛（Fontaine分期为Ⅲ期）及组织溃疡、坏疽（Fontaine分期为Ⅳ期）；（2）踝臂指数（ABI）＜0.9；（3）术中造影显示病变血管大量血栓影。治疗禁忌证：（1）有明显溶栓禁忌证；（2）对比剂过敏或无法耐受长期抗凝药物；（3）下肢已严重缺血坏死或无法耐受腔内成形治疗。

腔内成形治疗：术前口服阿司匹林（100 mg/d）和氯吡格雷（75 mg/d）至少2天。穿刺部位局部麻醉，采用改良Seldinger穿刺技术置入6 F动脉鞘，动脉内注射普通肝素50 mg。如果病变不累及髂总动脉近端，入径选患肢对侧股动脉，即翻山路径；如果是髂总动脉近端闭塞性病变，多选择经右肱动脉途径顺行介入，即上肢路径；如导丝不能通过病变，则联合经患肢病变远端足背及胫后动脉途径逆行，即双向路径。沿直径0.035英寸（1英寸=2.54 cm）、长度260 cm的超滑导丝送入R4造影导管至腹主动脉及髂总动脉开口处，行诊断性造影。经超滑导丝交换为6 F冷塑性血管鞘，并送至病变近段。随后送超滑导丝或V-18导丝（直径0.018英寸，长度为300 cm）通过病变部位，对病变部位行经皮球囊血管成形术（PTA）及髂、股动脉支架置入治疗，技术成功标准详见我们先前下肢动脉硬化闭塞症的腔内成形治疗的研究[8-10]。

溶栓治疗：下肢动脉造影显示病变部位大量血栓影，则将导管插入血栓中，给予尿激酶（UK）行导管内溶栓治疗。30～70万单位尿激酶分2～3次注入，每次2 min内注射完毕，5～10 min后再次复查造影，若血栓负荷明显减少则行腔内成形治疗，即为术中导管溶栓治疗；若血栓负荷仍较重或者血栓流向远端，难以行腔内成形治疗则留置鞘管于病变部位，返回病房经导管泵入尿激酶 3～7万单位/h持续溶栓，即为持续置管溶栓。观察患者足背动脉和胫后动脉搏动以及下肢皮温等判断溶栓效果；持续溶栓期间需监测并维持活化部分凝血活酶时间（APTT）在60～100 s，若APTT值明显升高或者患者出现活动性出血应停止溶栓；持续溶栓时间控制在24～48 h。术后服用华法林3 mg/d联合阿司匹林100 mg/d（阿司匹林过敏者，换用氯吡格雷75 mg/d）长期抗凝治疗，维持国际标准化比值（INR）在1.8～2.5。如果患者术后仍有明显的肢体缺血症状，可酌情给予改善下肢循环药物（沙格雷酯或西洛他唑）。

随访：术后1个月和6个月，以后每隔6个月，对患者进行电话和门诊随访，记录检查结果和不良事件的发生情况。术后1个月了解患者症状；以后每次随访时了解患者症状，并检查下肢动脉超声和ABI。如果临床怀疑再狭窄，则行CT血管造影或选择性动脉造影。

终点指标：有效性观察指标包括病变血管开通率、血栓减少长度、ABI、长期通畅率和保肢率。再狭窄指超声或血管造影示原介入治疗处管腔直径下降＞50%；长期通畅率指血管通畅肢体数与总治疗肢体数之比。保肢率指未行截肢与总治疗肢体数之比。安全性观察指标包括围术期溶栓及介入相关并发症和长期随访的不良事件。

统计学方法：采用SPSS 24.0软件进行统计学分析。计数资料以个数和百分比表达，计量资料采用±s表示。治疗前、后ABI和血栓长度比较应用配对t检验，采用双侧检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

基线资料：55例患者的年龄为（60.7±14.8）岁；男性49例（89.1%）；危险因素包括吸烟42例（76.4%），高血压26例（47.3%），高脂血症23例（41.8%），糖尿病17例（30.9%）；合并心房颤动9例（16.4%），脑血管疾病14例（25.5%），冠心病22例（40.0%），其他外周动脉疾病8例（14.5%）。其中，慢性、亚急性和急性下肢缺血分别有38例（69.1%）、14例（25.5%）和3例（5.5%）。Fontaine分期Ⅱ b期35例（63.6%），Ⅲ期13例（23.6%），Ⅳ期7例（12.7%）。下肢动脉造影示血栓近心端位于腹主动脉3例（5.5%）、髂动脉17例（30.9%）、股动脉25例（45.5%）、腘动脉7例（12.7%）、膝下动脉3例（5.5%），血管病变长度为（145.4±43.6） mm。根据病史及造影结果，病因考虑动脉粥样硬化49例（89.1%），心房颤动4例（7.3%）和血栓闭塞性脉管炎2例（3.6%）。既往诊治情况：初次就诊46例（83.6%），既往腔内成形治疗6例（10.9%），开放手术治疗2例（3.6%），截肢1例（2.0%）。

腔内成形及溶栓治疗：翻山路径44例（80.0%），上肢路径8例（14.5%），双向路径3例（5.5%）。单纯PTA 33例（60.0%），PTA伴支架置入22例（40.0%）。术中导管溶栓辅助血管成形治疗即时成功25例（45.5%），尿激酶用量为（51.2±16.0）万单位；置管持续溶栓30例（54.5%），其中成功治疗22例（40.0%，图1），其余8例（14.5%）病变血管部分开通。30例（54.5%）置管持续溶栓平均时间为（43.7±16.0）h，尿激酶泵入速率（5.3±1.2）万单位 /h，总量为（288.2±116.5）万单位；低分子肝素泵入速率为（676.0±153.5）单位/h，总量为（24 302.8±19 065.0）单位。溶栓后闭塞病变长度明显缩短[（50.6±28.3） mm vs （145.4±43.6）mm， P＜0.01]。患者出院前患侧ABI （0.67±0.41）较术前（0.15±0.27）明显上升（P＜0.01）。围术期不良事件3例（5.5%），分别为导丝致血管穿孔、造影剂过敏和穿刺点部位血肿，经治疗后均好转。无远端肢体栓塞缺血和出血等溶栓相关并发症。

随访：术后随访（39.0±24.3）个月，失访6例（10.9%）。49例随访患者中，下肢动脉长期通畅32例（65.3%），症状复发17例（34.7%），再次住院处理13例（26.5%），长期保肢46例（93.9%），无截肢生存患者37例（75.5%）。严重心血管事件5例（10.2%），心肌梗死 3例（6.1%），肺栓塞2例（4.1%），抗凝所致消化道出血1例（2.0%）。死亡7例（14.3%），其中死于心肌梗死2例（4.1%），心原性休克和肺栓塞各1例（2.0%），肿瘤3例（6.1%）。

图1 溶栓辅助血管成形治疗下肢动脉闭塞的典型病例

3 讨论

LEAO主要原因为动脉粥样硬化，其他原因包括心房颤动血栓栓塞及血栓闭塞性血管炎等[11,12]。伴随血栓主要分为以下3种情况：（1）动脉血栓直接形成；（2）血栓来自其他部位导致栓塞；（3）动脉粥样斑块闭塞两端继发血栓形成[2]。前两种情况多表现为急性血栓，溶栓治疗或者切开取栓为首选治疗；第三种情况多见于慢性下肢动脉缺血，急慢性血栓往往并存，急性血栓可采取溶栓治疗，然而慢性机化血栓及粥样斑块则须腔内成形治疗[6]。因此，如何正确处理合并血栓的LEAO是临床研究的热点。

近年来，溶栓治疗技术日益成熟，CDT提高了腔内成形治疗的技术成功率和临床疗效，使更多复杂的患者能够通过这种微创手段得到有效的治疗。Lupattelli等[13]研究21例慢性下肢动脉粥样硬化患者选择性置管低剂量尿激酶与肝素持续滴注辅以球囊成形术，治疗成功率为85.0%。 Motarjeme等[7]总结99例慢性髂动脉闭塞行尿激酶溶栓和血管成形治疗技术，成功率86.0%，5年无症状生存率80.0%。Wholey等[14]比较尿激酶溶栓治疗急性、亚急性和慢性下肢动脉缺血成功率分别为86.0%、77.0%和75.0%，术后长期随访其主要通畅率达87.0%、85.0%和76.0%。本研究人群以慢性及亚急性（分别占69.1%和25.5%）下肢动脉缺血为主，病因主要为动脉粥样硬化（89.1%），Fontaine分期以Ⅱb和Ⅲ期为主（87.3%），且无溶栓禁忌证，予以CDT同期PTA及支架置入治疗，手术即时开通率为85.5%，且无严重溶栓并发症发生，长期通畅率为65.3%，远期保肢率可达93.9%。CDT并不能彻底解决下肢动脉的弥漫斑块及慢性机化血栓，但可有效减少急性血栓以明确血管病变的真实范围，而腔内成形治疗也促进急性血栓的溶解，两者相辅相成，降低手术操作的难度和缩短支架使用长度，由此改善下肢远期通畅率。

溶栓及抗凝治疗过程中最常见的并发症为出血事件，尤其是脑出血可导致死亡[7]。故CDT需要严格掌握适应证和禁忌证，溶栓过程中需要监测凝血指标，对于凝血指标明显异常或有出血征兆者需要及时调整尿激酶用量。本研究围术期并无溶栓相关的不良事件发生，仅3例（6.1%）不良事件为介入操作的常见并发症，说明本研究尿激酶剂量及CDT操作安全可靠。术后无远端肢体栓塞事件发生，表明CDT减少了不稳定血栓栓塞风险。长期随访严重心血管事件发生5例（10.2%），包括心肌梗死和肺栓塞等，提示此类患者的特点：病在腿上，险在心脑[15]。仅1例（2.0%）消化道出血中断抗凝治疗，因此华法林与阿司匹林长期抗凝安全性好。全因死亡患者7例（14.3%），均为高龄患者，伴有严重器质性疾病，主要死于严重心血管事件和肿瘤。

本研究不足之处在于：单中心回顾性研究，病例数较少，回顾资料可能存在偏倚；仅使用廉价的尿激酶溶栓，在溶栓效果上可能不如新型抗凝剂安全高效；有一定失访率，随访结果可能存在偏倚。

总之，本研究表明，对于合并急慢性血栓的LEAO，CDT配合腔内成形治疗安全、有效，并可显著减少病变部位支架的使用，远期下肢血管通畅率高；研究结论尚需更大规模的前瞻性临床试验验证。