非心肌梗死冠心病患者的心肌微循环阻力指数及相关因素分析

刘兴邦，何立芸，曹轲，韩江莉，崔鸣，张永珍，徐昕晔，汪宇鹏，王方芳，牛杰，王贵松，高炜，郭丽君

冠状动脉微血管疾病（CMVD）是指在多种致病因素作用下，冠状前小动脉和小动脉的结构和（或）功能异常所致的劳力性心绞痛或心肌缺血客观证据的临床综合征[1]。微循环阻力指数（IMR）是一种可重复、经压力/温度导丝在微循环最大扩张状态下测定的反映心肌微循环功能的有创指标[2]。目前，IMR研究主要限于急性心肌梗死，在指导微循环保护、评估患者预后和药物疗效等方面具有一定作用[3]。本研究意在评价IMR检测在非心肌梗死冠状动脉性心脏病（冠心病）或疑诊缺血性胸痛患者中的可行性，以及微循环状态评估状况，同时分析IMR测值的相关影响因素。

1 资料与方法

研究对象：连续入选2013-11至2017-11在我院接受择期冠状动脉造影（CAG）的心绞痛或疑似缺血性胸痛患者101例，其中男性68例，平均年龄（60±10）岁，其体重指数（BMI）、最后临床诊断、冠心病危险因素、用药情况、实验室和超声心动图资料等临床资料均记录在案。其中，左心室舒张末内径（LVEDD）增大定义为女性＞50 mm，男性＞55 mm；病变血管定义为目测病变直径狭窄≥50%，由有介入诊疗资质的术者目测，同时收集受试者病变血管及数目、靶血管狭窄等病变形态学参数。以IMR≥25 U定义为冠状动脉微血管疾病，分析IMR异常的发生率和影响因素。所有受试者均签署知情同意书。患者有以下情况予以排除：（1）心肌梗死；（2）纽约心脏协会（NYHA）心功能分级≥Ⅲ级；（3）基础收缩压≤100 mmHg（1 mmHg = 0.133 kPa）；（4）心率≤ 60 次 /min，或Ⅱ度以上房室阻滞，或心房颤动、心房扑动；（5）对三磷酸腺苷、碘造影剂过敏；（6）正在服用5型磷酸二酯酶抑制剂；（7）有哮喘或严重慢性阻塞性肺病史；（8）严重肝肾功能衰竭；（9）罹患恶性肿瘤或有自身免疫性疾病病史；（10）严重感染；（11）妊娠或哺乳期女性；（12）主动脉开口病变；（13）移植血管病变；（14）慢性闭塞病变。

IMR检测：靶血管病变直径狭窄＜90%时先行冠状动脉血流储备分数（FFR）评估，FFR＞0.80的血管直接检测IMR，狭窄≥90%或FFR≤0.80的血管在行经皮冠状动脉介入治疗（PCI）后检测IMR。使用雅培医疗器械有限公司（圣犹达）的冠状动脉生理记录仪和压力/温度导丝（PressureWireTMCertus），按照我中心操作流程[4]检测FFR和IMR。FFR为肘正中静脉输注三磷酸腺苷（ATP）140 μg/（kg·min）后充血状态下冠状动脉内压力（Pd）和冠状动脉口部（Pa）比值，IMR值为Pd与热稀释曲线上充血状态下的平均转运时间（Tm）的乘积。

统计学分析：应用SPSS 22.0进行统计分析。正态分布的计量资料以均数±标准差表示，两组间比较采用t检验，多组间比较采用单因素方差分析。非正态分布的计量资料以中位数（P25，P75）表示，两组间比较采用Mann-Whitney U检验，多组间比较采用Kruskall-Wallis H检验。计数资料以例数（百分比）表示，组间比较采用卡方检验。单因素相关性分析采用Pearson和Spearman相关性检验。多因素分析采用多元线性逐步回归，纳入标准为P≤0.05，剔除标准为P≥0.10。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 101例患者临床基本资料（表1）

101例患者中不稳定性心绞痛（UAP）75例，稳定性缺血性心脏病（SIHD）26例，高血压61例，糖尿病34例，大部分患者血糖、血脂控制尚可，心功能指标无明显异常。

CAG和FFR检测结果：101例患者中检测的116支靶血管，基线靶血管狭窄为80%（50%～90%），各靶血管狭窄程度PCI术前差异无统计学意义。PCI治疗69支靶血管，平均FFR为0.89±0.06。

表1 101例患者临床基本资料[例(%)]

2.2 微循环阻力指数比较（表2） 及相关分析

IMR检测成功率100%，无检测相关并发症。IMR为14.2（11.4，19.9）U，平均数16.7 U；IMR≥25 U的患者共17例，中位数29.2（27.6，36.7） U。UAP和 SIHD 患者的IMR中位数值差异无统计学意义（P=0.648），两组IMR值≥25 U的患者比例差异也无统计学意义（18.7% vs 15.4%，P=0.706）。

单因素分析结果显示，伴有高血压、服用钙拮抗剂（CCB）的患者，其IMR高于对应的非高血压（P=0.024）和未服用CCB的患者（P=0.020）；而服用他汀类药物、LVEDD增大的患者，IMR低于对应的未服用他汀类药物（P=0.008）和LVEDD正常组（P=0.005）。IMR值在性别、靶血管、基线血管病变直径狭窄、是否PCI治疗和置入的支架数目等观测指标间差异无统计学意义（P均＞0.05）。

表2 微循环阻力指数值在分类变量中的比较

将IMR与表1中包括的实验室检查、超声心动图指标、FFR等所有连续变量进行Spearman相关分析：IMR仅与空腹血糖、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、FFR水平呈正相关（r=0.203，r=0.203，r=0.207，P均 ＜0.05），而与左心室质量指数（LVMI）呈负相关（r=-0.205，P＜0.05）。

多重线性回归分析结果显示，空腹血糖、LVEDD、他汀类药物、CCB为IMR的独立影响因素。再将年龄、性别等表1中的其他指标纳入模型，结果并无变化，即服用他汀类药物、LVEDD增大为IMR独立负相关因素（β=-8.568，T=-3.898，P＜0.001；β=-7.015，T=-3.192，P=0.002），空腹血糖、服用CCB为IMR独立正相关因素（β=1.177，T=3.023，P=0.003；β=3.250，T=2.430，P=0.017）。

3 讨论

Fearon等[5]研究证明IMR和实际微循环阻力有很好的相关性，与冠状动脉血流储备（CFR）比较，IMR可重复性强，并较少受血流动力学因素的影响[6]。先前的研究主要集中在急性心肌梗死患者，本研究仅纳入心绞痛或有客观缺血表现的胸痛患者，排除心外膜有功能学意义的病变后成功检测IMR，结果发现，这些非心肌梗死冠心病患者IMR值中位数为14.2 U，近17%存在CMVD；空腹血糖、LVEDD、他汀类、CCB可能是影响IMR的独立因素，而年龄、性别、伴随疾病、冠状动脉解剖和心功能状态等临床因素并不影响IMR测值。

目前，IMR在不同人群中的参考范围尚无定论。非冠心病患者中进行的研究[7]显示，IMR正常值＜25 U。本研究中约17%的患者IMR≥25 U，且UAP和SIHD患者中的结果类似，提示部分无心外膜冠状动脉缺血病变的非心肌梗死冠心病患者存在CMVD。还有研究[8]与本研究结果相似，显示择期PCI后即刻IMR≥25 U者约占总患者数的25%。

心血管危险因素与CMVD发病有关。例如，吸烟者电子发射型计算机断层显像（PET）检测的CFR较低[9]；CFR与HDL-C呈弱的正相关，而与高胆固醇患者的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）呈负相关[10]；无冠心病的高血压患者CFR值降低[11]；糖尿病患者有更低的CFR值[12]等。本研究对传统危险因素与IMR的关系进行了分析，发现高血压患者的IMR值较高，而且IMR与空腹血糖正相关，这与Layland等[13]的研究结果一致。但多因素分析提示仅有空腹血糖是IMR的独立影响因素。相反，本研究发现IMR与被认为具有心血管保护作用的HDL-C水平呈正相关，而与LDL-C水平不存在相关性，与前述研究不符。可能是由于病例数较少且基线血脂水平基本正常，同时92%的患者已接受他汀类药物治疗的原因。

理论上IMR越高，心功能相关指标越差，这在急性心肌梗死患者IMR研究中得到了证实[14]。然而，本研究却发现IMR与LVMI负相关，IMR值在LVEDD增大的患者中反而较低。分析与理论相悖的原因，推测与入选的绝大部分患者的心功能或心脏结构仍处于正常水平有关，不除外微循环功能代偿对维持这种正常发挥了保护作用。这一假设需要在不同心力衰竭阶段的冠心病患者中测量IMR或观察IMR在同一患者疾病进展过程中的变化来证实。

与先前的研究一致，本研究亦发现IMR不受PCI前血管狭窄、病变血管数、是否介入治疗等因素的影响，并且左前降支（LAD）、左回旋支（LCX）、右冠状动脉（RCA）间的IMR测值差异不大。近期Kobayashi等[15]研究也发现三支冠状动脉IMR反映的CMVD发病率无统计学差异。这一结果为疑诊CMVD的患者通过一支冠状动脉IMR检测反映心脏整体的微循环状态提供了依据，但需要大样本量研究进一步考证。

他汀类药物可能通过抗氧化、抗炎以及降低胆固醇作用改善冠状动脉微循环阻力。两项分别纳入了80例SIHD和77例非ST段抬高型急性冠状动脉综合征（NSTE-ACS）患者的随机对照研究[16，17]发现，PCI前他汀预处理患者术后IMR更低。本研究结果与上述一致，并提示他汀应用是IMR的独立负向影响因素。但未服用他汀类药物患者仅11例，可能因抽样误差影响结论。

CCB是治疗CMVD的一线药物，但本研究却发现应用CCB是IMR测值的正向独立影响因素，难以给出合理解释，不除外与口服CCB的患者均患高血压以及所用CCB皆为二氢吡啶类有关。

IMR与预后的随访研究发现，ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者直接PCI术后即刻IMR是全因死亡或心力衰竭再住院[18]的独立预测因子。NSTEACS患者中进行的研究也发现，入院 48 h内靶血管PCI后即刻IMR是心脏主要不良事件的唯一独立预测因素[19]。择期PCI患者术前IMR能预测PCI相关的微血管损伤[20]。本组患者的临床随访尚在进行。

本研究的主要局限性是单中心研究和相对较小的样本量，特别是分类变量间例数相差过大等可能导致统计效能较低。

综上所述，本研究提示IMR临床应用安全可行，可能是冠心病患者微循环状态特异性的评价指标。