氢吗啡酮鞘内自控镇痛治疗难治性癌痛的临床研究

王伟宁 陈晓彤 陈付强 于 洋 孙明洁

（1单县中心医院疼痛科，单县274300； 2济宁医学院临床学院，济宁272067；3青岛市市立医院疼痛科，青岛266011）

难治性癌痛[1]是病人和医生所面对的一个棘手的问题，吗啡作为经典的三阶梯镇痛药物在治疗中重度癌性疼痛方面发挥重要的作用，癌症晚期病人常需要口服大剂量吗啡来镇痛，导致过度镇静、恶心呕吐、便秘、免疫抑制等一系列的不良反应。氢吗啡酮 (hydromorphone,HM)为一种半合成的阿片类药物，为吗啡的替代药物，其6 位酮基基团和7、8 位上的氢化双键结构，使得其镇痛强度为吗啡的5～10倍，脂溶性为吗啡的10倍[2]。国外关于氢吗啡酮替代吗啡治疗的研究比较早，Hale等在研究中发现口服等效镇痛强度的氢吗啡酮替代口服吗啡能有效的降低癌痛病人的疼痛强度和爆发痛的发生频率[3]，Vandenbossche等在研究中发现氢吗啡酮呼吸抑制率低于吗啡[4]，Han等一项前瞻性的研究指出氢吗啡酮能够有效的缓解其他药物不能控制的疼痛[5]。国内氢吗啡酮上市较晚，临床应用相关文献相对较少，曾铮等在一篇Meta分析中指出盐酸氢吗啡酮注射液可治疗慢性疼痛，其对癌性疼痛病人的治疗效果可能优于其他阿片类镇痛药物[6]。在我国关于氢吗啡酮鞘内应用的相关研究尚不足，本研究对40例口服大剂量吗啡疼痛控制不佳的难治性癌痛病人，经鞘内持续输注氢吗啡酮治疗后进行相关指标的自身对照研究，来探讨氢吗啡酮鞘内持续输注镇痛用于难治性癌痛治疗的疗效与安全性以及对难治性癌痛病人免疫状态的影响，现报道如下。

方 法

1.一般资料

本研究已获青岛市立医院伦理委员会批准，所有病人均知情同意并签署《鞘内植入镇痛知情同意书》。选择青岛市立医院疼痛科自2016年1月至2016年12月因癌性疼痛住院治疗的病人40例，其中男性17例，女性23例，年龄跨度41～72岁，均为汉族，所选病人均是经常规治疗方法无法缓解或由于无法耐受口服大量阿片类药物所引起的不良所应的难治性癌痛病人。

筛选标准：①口服吗啡剂量超过200 mg/d，疼痛控制不满意；②VAS评分＞ 5分以上的病人，或者爆发痛＞ 3次/天；③病人在围鞘内镇痛期未进行放化疗及应用影响机体免疫功能的药物；④无严重感染、呼吸功能不全等，无意识障碍病人；⑤无过敏性疾病、非过敏体质者、无麻醉药品过敏史、非恶性高热遗传史者；⑥无脊椎畸形、非肿瘤颅内转移，能耐受蛛网膜下腔置管操作者；⑦无鞘内穿刺置管手术禁忌证；⑧无中枢感染及严重全身性感染，无凝血功能障碍，无严重肝肾功能损害病人：肾功能损害(肌酐大于704 μmol/l)，肝功能损害（谷丙转氨酶、谷草转氨酶大于400 IU/L）；⑨无蛛网膜下腔梗阻；⑩非吗啡类药物的禁忌证病人，如消化道穿孔、肠梗阻等禁忌证。

排除标准：有严重的心、肝、肾及呼吸功能障碍病人；神志不正常，不能客观描述症状，不能主动配合的病人；有阿片类药物过敏史病人；病人拒绝签字。

2.方法

（1）操作步骤

在影像引导下行鞘内输注港植入术，术前常规禁饮食，病人入室后开放静脉通道，常规监测血压、心电图、血氧饱和度、脉搏。病人取侧卧位，经C形臂正位透视确定穿刺点L3/4间隙，L4椎体棘突旁开0.5 cm为穿刺点，常规消毒铺巾，采用1%利多卡因行局部麻醉，在C形臂正位透视引导下与脊柱平面呈45°进行穿刺，突破黄韧带后进入硬膜外间隙，继续进针穿透硬膜即可见脑脊液沿穿刺针溢出，收集脑脊液样本做脑脊液相关检查。在C形臂引导下进行蛛网膜下腔置管，避免导管在鞘内打折、绕圈。根据病人病变情况将导管头端置于相应的椎体平面：如上腹部脏器的病变导管头端可置于T6-T8椎体平面；下腹部盆腔的病变宜将导管头端置于T10平面。在确定导管头端位置无误后，在穿刺点处切开皮肤，于腋前线平肋弓处切开皮肤，钝性分离皮下组织用于埋置输液港，采用专用隧道针自穿刺点到输注港埋置处(腋中线平肋弓水平)做一皮下通道，将鞘内导管通过隧道针由穿刺点引导至输注港埋置处，保留合适长度的导管后将鞘内导管与输液港相连接，连接完毕后固定输注港，充分止血后缝合。采用无损伤蝶形针垂直插入输注港硅胶隔膜，将配好的外挂PCA泵与蝶形针相连接。

（2）鞘内药物的使用与管理

将盐酸氢吗啡酮用0.9%氯化钠注射液配制成为浓度0.1 mg/ml的溶液，将病人每日口服吗啡的药物剂量按照5:1换算为口服氢吗啡酮的剂量[7]，每日鞘内氢吗啡酮的初使剂量按照口服剂量的1/300给予[8]，2012年PACC鞘内药物输注镇痛和管理多学科专家共识中鞘内氢吗啡酮建议治疗初始剂量为0.02～0.5 mg/d，可以作为鞘内氢吗啡酮用量的参考[9]。

在鞘内输注开始后的第1个24 h应密切监测病人的生命体征，尤其应注意病人有无呼吸抑制和意识的改变，并根据病人的反应逐渐调整给药速度，并滴定至病人对疼痛控制满意的水平，每隔24 h根据病人24 h内PCA泵背景剂量总量和病人自控给药量调整下个24 h鞘内氢吗啡酮的输注背景剂量，开始实施鞘内镇痛后停用其他阿片类镇痛药物。

3.观察项目

检查并记录癌性疼痛病人接受鞘内治疗前(T0)、鞘内治疗后1天(T1)、鞘内治疗后1周(T2) VAS疼痛评分，病人不用填写复杂的量表，0分代表无痛，10分代表最痛，让病人在0～10分之间量化疼痛的感觉，医生就能根据标尺的位置给出相应的疼痛评分；在病人鞘内镇痛前(T0)、及鞘内镇痛后1周(T2)于早晨空腹条件下采集病人外周静脉血2 ml，行流式细胞仪测定，观察并记录淋巴细胞亚群CD3+、细胞活性变化；记录鞘内镇痛前(T0)、及鞘内镇痛后1周 (T2) 的SF-36生活质量评分，SF-36量表由美国波士顿健康研究所研制，其全面概括了生理、心理、功能以及主观感受等多方面的健康概念，具有较高的信效度，1991年被国际生命质量评价中心列入测评工具而被方泛应用；观察并记录病人口服吗啡镇痛以及鞘内氢吗啡酮镇痛时是否存在便秘症状。

4.统计学分析

使用SPSS 19.0软件进行数据分析，相关计量资料采用均数±标准差(±SD)表示，鞘内镇痛前后数据资料对比采用配对样本均数的t检验，计数资料的比较采用配对设计四格表资料的X2检验，P＜ 0.05为差异有统计学意义。

结 果

1.病人鞘内镇痛前后VAS评分

氢吗啡酮鞘内自控镇痛术后一天(T1)和氢吗啡酮鞘内自控镇痛术后1周(T1) VAS疼痛评分均优于氢吗啡酮鞘内自控镇痛前病人口服吗啡镇痛状态下的VAS评分 (T0)，差异有统计学意义（P＜ 0.01，见表1）。

表1 鞘内治疗前后VAS疼痛评分的比较Table 1 Comparison of the VAS before and after intrathecal treatment

2.病人SF-36生活质量评分

病人氢吗啡酮鞘内自控镇痛后一周SF-36生活质量评分优于鞘内镇痛前病人口服吗啡状态，氢吗啡酮鞘内自控前后病人SF-36生活质量评分有显著统计学差异（P＜ 0.001，见表2）。

表2 鞘内镇痛前后SF-36生活质量评分的比较Table 2 Comparison of the SF-36 before and after intrathecal treatment

3.鞘内镇痛对病人淋巴细胞亚群和NK细胞活性的影响

氢吗啡酮鞘内自控镇痛后1周(T2)的CD3+、以及 NK细胞水平高于氢吗啡酮鞘内自控镇痛术前病人口服吗啡时(T0)，差异有统计学意义（P＜ 0.05，见表3）。

表3 鞘内治疗前后T细胞亚群和NK细胞活性比较Table 3 Comparison of the the cell counts of T lymphocyte subsets before and after intrathecal treatment

4.鞘内治疗前后的便秘发生率

病人鞘内镇痛后，与术前口服吗啡镇痛相比，持续鞘内输注氢吗啡酮便秘发生率显著降低，差异有统计学意义（P＜ 0.001，见表4)。

表4 病人鞘内镇痛前后便秘发生率的比较 (n = 40,υ = 1)Table 4 Comparison of the incidence of constipation before and after intrathecal treatment (n = 40,υ = 1)

讨 论

现代医学科学的发展使许多癌症病人的预期寿命得到了延长[10]，然而癌性疼痛仍是困扰癌症晚期病人的主要问题，癌症病人存活率的不断增加使癌痛的治疗已经由短期镇痛转换为长期的慢性疼痛的治疗[11]，吗啡是癌痛三阶梯治疗基本药物，长期使用会导致阿片耐受[12]，导致镇痛效果降低，不能有效的控制疼痛，癌痛病人往往需要口服大剂量的吗啡来镇痛，容易出现随着药物剂量增加而不能耐受的不良反应。氢吗啡酮作为吗啡的替代药物，其独特的化学结构使其镇痛强度为吗啡的5～10倍，脂溶性为吗啡的10倍[13]，氢吗啡酮存在封顶效应，血药浓度能够保持恒定，减轻随着给药剂量增加体内血药浓度过高而带来的不良反应[14]，国外一研究中心发现，静脉使用氢吗啡酮能够缓解使用其他阿片类药无效的晚期顽固性癌性疼痛，并且不增加不良反应的发生率[15]，Jeleazcov等也在术后镇痛的研究中，发现氢吗啡酮能够在较小的副作用下提供满意的镇痛治疗[16]。本研究对病人镇痛前后VAS疼痛评分进行了自身对照研究，鞘内氢吗啡酮镇痛后病人VAS疼痛评分较口服吗啡有明显的改善，鞘内应用氢吗啡酮具有更高的生物利用度，鞘内输注剂量相当于口服剂量的1/300，使用较小的剂量就能达到病人满意的镇痛强度。

生活质量指病人完成日常活动、社会功能以及追求个人爱好的能力，包括身体、心理、社会功能等诸多方面。疼痛本身可以导致忧虑、焦虑和抑郁，随着疼痛强度的增高，病人的焦虑、抑郁水平也随之增高[17]。难治性癌痛病人使用大剂量阿片类药物镇痛治疗来带来的不良反应诸如便秘、过度镇静等都会导致病人社会功能和整体生活质量状况的下降[18]。He等在一项晚期癌痛病人镇痛方式的随机对照研究中发现，氢吗啡酮硬膜外应用在改善病人疼痛的同时，病人生活质量也有显著性的提高[19]。一项研究表明氢吗啡酮能够在有效的降低疼痛强度的同时改善癌症病人的睡眠障碍和爆发痛[20]，并且氢吗啡酮通过血脑屏障的消除半衰期是28 min，远低于吗啡的166 min,故与吗啡相比，过度镇静与呼吸抑制发生率较低[21]。本研究中病人鞘内镇痛一周后SF36生活质量评分各项指标均优于口服吗啡镇痛状态，应该得益于鞘内氢吗啡酮治疗能达到病人满意的镇痛强度，并且明显降低了便秘的发生率，相对口服大剂量吗啡对病人机体及社会功能等各方面影响较小。

机体发挥抗肿瘤免疫效应的主要是T淋巴细胞、NK细胞，T淋巴细胞根据细胞表面标志分CD4+T细胞和CD8+T细胞，CD4+/CD8+比值常作为衡量机体细胞免疫功能的重要指标[22]，外周血CD4+/CD8+比值的降低反应了机体细胞免疫功能的紊乱。NK细胞是一群不同于T淋巴细胞的大颗粒淋巴细胞，为机体免疫防御的第一道防线[23]。吗啡在发挥镇痛作用的同时还对机体的免疫功能产生不良的影响[24]，增加病人对感染性疾病的易感性[25]，吗啡呈浓度依赖性抑制NK细胞的活性[26]从而影响机体抗肿瘤免疫功能。本研究在病人鞘内氢吗啡酮一周后病人CD4+/CD8+比值与NK细胞活性均较口服吗啡状态有改善，氢吗啡酮鞘内给药方式，经此鞘内给药剂量约相当于口服剂量的1/300，并且氢吗啡酮镇痛强度为吗啡的5～10倍，鞘内给药方式为局部给药，在较小的用药量下就能达到一个理想的镇痛强度，因可以避免阿片类药物大剂量全身用药所引起的免疫抑制从而改善癌痛病人的免疫状态。

综上所述，氢吗啡酮鞘内自控镇痛治疗难治性癌痛相对于口服吗啡镇痛方式，在镇痛和对病人生活质量与免疫状态的改善以及降低便秘发生率方面有着明显的优点，本研究也存在着不足的地方，样本含量较少，癌痛病人出院后随访也受到条件的限制，鞘内氢吗啡酮治疗癌痛的远期效果以及对病人生存期的影响还需要深入的跟踪研究。