利多卡因静脉滴注在顽固性带状疱疹后神经痛病人的疗效观察﹡

代月娥 杜 宇 林 涛 文传兵 江 平 吴 莹 刘 柳

(四川省医学科学院·四川省人民医院疼痛科，成都610072)

带状疱疹后神经痛(post-herpetic neuralgia,PHN)为带状疱疹最严重的并发症，呈自发性烧灼痛、刺痛或刀割样疼痛等典型的神经病理性疼痛[1]。带状疱疹可侵犯全身感觉神经，包括头面部、胸背部、腰腹部、四肢的感觉神经。头面部如三叉神经、蝶腭神经节受侵犯导致的神经痛尤为剧烈和顽固，这类病人多采用多种药物联合治疗，部分病人接受外周神经阻滞、射频调节或毁损后仍疼痛反复。对这部分顽固性疼痛病人，国内外SCS其有效性优于射频，但也只是对部分病人有效。有文献报道静脉滴注利多卡因能够减轻灼性神经痛和中枢性疼痛，对痛性糖尿病神经病变具有较好疗效[2,3]。目前尚无利多卡因静脉滴注应用于这类顽固性PHN病人的镇痛效果观察，故本研究采用临床常用利多卡因安全剂量范围静脉滴注复合加巴喷丁和阿米替林等治疗顽固性带状疱疹后神经痛病人，旨在观察其中短期临床疗效和安全性，为该类病人的临床治疗提供新思路和参考依据。

方 法

1.一般资料

由我院医学伦理委员会审核批准，所有病人及家属均签署知情同意书。选取我院2015年6月到2016年12月期间收治的80例确诊为PHN且疼痛顽固的病人，采用随机数字法将其分为4组，每组20例病人。

纳入标准：①符合中华医学会疼痛学分会对PHN的诊断标准，疱疹结痂后疼痛大于1个月者。病人病程在1～4个月，病变部位分布于头面部、躯干部及四肢等，均为单侧神经受累，发病时为红斑丘疹型或大疱血疱型纳入研究。②年龄50～80岁，ASA 1～3级，无重大心脑血管病变；③接受加巴喷丁0.3 g或乐瑞卡150 mg以上剂量至少1周并联合神经阻滞后疼痛评分(visual analogue scale,VAS)≥ 4 分者定义为本研究的顽固性PHN病人。

排除标准：①对本次研究用药过敏者；②合并严重内科疾病者，包括高血压病高危级、3个月内有心肌梗死病史、糖尿病控制不理想、重度肝肾功能不全、严重肺心病、房室传导阻滞者等；③难以对治疗的有效性和安全性做出确切评价者。

2.治疗方法

每组病人均完善各项临床常规检查，按照我科带状疱疹后神经痛临床治疗路径，加巴喷丁按照推荐用法给药，第1晚加巴喷丁给药300 mg，第2天中午、晚上分别口服加巴喷丁300 mg，第3天开始加巴喷丁300 mg，每日3次；3天后视病人疼痛程度和疼痛频率的变化调整加巴喷丁剂量，最大量加至600 mg，每日3次。口服甲钴胺片500 μg/mg；阿米替林12.5 mg，每晚1次。每位病人随机分入不同利多卡因剂量组，静脉滴注时间7天：L1组（0.1%利多卡因100 ml持续滴注，每日1次），L2组（0.1%利多卡因100 ml持续滴注，每日2次，两次间隔时间为5 h），L3组(0.1%利多卡因200 ml持续滴注，每日1次)，L4组（0.1%利多卡因200 ml持续滴注，每日2次，两次间隔时间为5 h）。控制每组利多卡因静脉滴注速度为2.5 mg/(kg·h)。药品由专人配置，放置于一固定不透明装置中使用。病人疼痛剧烈时给予曲马多100 mg 肌肉注射进行补救；如病人出现局麻药中毒表现，如烦躁、剧烈头痛、耳鸣、严重窦性心动过缓，低血压表现，立即停止利多卡因静脉滴注，心电监护监测生命体征，静脉给予咪唑安定1～2 mg、吸氧，补液，根据情况必要时给予血管活性药物和气管插管。

3.观察评价指标

记录4组病人入院时(T0)、滴注药物后1天(T1)、3天(T3)、7天(T7)、14天(T14)、30天(T30)、60天(T60)的疼痛、睡眠评分，并记录头晕头痛、嗜睡、恶心呕吐等不良反应。疼痛评估在每天静滴利多卡因完毕后2小时和每晚九点进行疼痛评分，两个数值的均值代表病人当天的疼痛水平。疼痛评分采用VAS作为疼痛程度评价指标。0分为无痛，10分为剧烈疼痛；让病人描述最剧烈疼痛程度的代表数字上画圈，0代表无痛，1～3代表轻度疼痛（疼痛不影响睡眠），4～6代表中度疼痛（疼痛影响入睡困难），7～10代表重度疼痛（不能入睡或者睡眠中痛醒）。睡眠质量评分(quality of sleep,QS)法的评分标准：采用类似VAS评分法，0分为不影响睡眠，10分为因疼痛完全无法睡眠。同时记录所有病人的头晕头痛、恶心呕吐、嗜睡、乏力、严重窦性心动过缓（心率小于50次/min，活动后心率改善不明显，需要给予阿托品等药物处理）等不良反应。所有病人出院后门诊或电话随访60天。以上指标及评分固定一名主治医师进行评定和记录。

4.统计学方法

采用SPSS 19.0统计学软件进行分析，计量资料（年龄、体重、病程、VAS评分、QS评分）以均数±标准差(±SD)表示，组内比较采用重复测量方差分析，继以SNK 或LSD 进行两两比较，组间比较采用单因素方差分析，以P＜ 0.05表示差异有统计学意义。

结 果

1.一般资料

在参加此项前瞻性随机研究的80例病人中，L1组有2例病人因疼痛再次入院治疗，这2例病人的数据不纳入统计。L2组有1名病人1月后电话随访失联，该名病人的数据不纳入统计。四组病人在性别比例、年龄、病程、疼痛部位等方面差异无统计学意义（见表1）。

表1 病人的一般资料Table 1 General data of the patients

2.临床疗效观察

4组病人治疗后疼痛VAS评分和睡眠QS评分均较治疗前下降，在治疗后1、3、7、14、30、60天，L2、L3、L4组病人 VAS评分和 QS评分下降均较T0点有统计学差异(P＜ 0.05)。与L1组比较，L2、L3、L4组在各时间点VAS评分和QS评分下降有统计学差异(P＜ 0.05，见表2、3)。在各时间点L4组VAS评分和QS评分均低于L2、L3组，但三组之间无明显统计学差异(P＞ 0.05)。住院期间，L1组有3例病人疼痛剧烈，给予曲马多100 mg肌肉注射进行治疗，其余各组病人未使用曲马多。

表2 4组病人治疗不同时点疼痛VAS评分比较Table 2 Comparison of the VAS among four groups

表3 4组病人治疗前后睡眠QS评分比较Table 3 Comparison of the QS among four groups

3.不良反应

利多卡因静脉滴注期间，四组病人共观察到头昏头痛12例、嗜睡9例、恶心呕吐3例、乏力6例，窦性心动过缓(心率低于55次/min)10例。其中L4组头昏头痛 6例，其发生率与L1、L2组比较有统计学差异(P＜ 0.05)，余不良反应无统计学差异（见表4）。

表4 4组病人不良反应评分比较Table 4 Comparison of the adverse effects of four groups

讨 论

带状疱疹后神经痛(PHN)是带状疱疹最为严重的并发症，是皮损已经完全治愈后仍存在持续性、剧烈的、非常顽固且难治的疼痛[4]。临床上有部分带状疱疹后神经痛病人，一线用药加巴喷丁或乐瑞卡联合三环类抗抑郁药或行神经阻滞对PHN 的治疗效果也有限[5]。甚至部分病人行外周神经脉冲射频调节或神经毁损后疼痛暂时缓解，甚至半个月后疼痛又反弹到治疗前的程度甚至疼痛更剧烈。经皮电刺激或SCS成为这类病人的较好的治疗手段，国内多使用临时电极，其有效性优于射频，但仍不能完全有效缓解这部分病人的疼痛。本研究发现不同剂量利多卡因静脉滴注对这种顽固性带状疱疹神经痛病人均有一定疗效，其疼痛VAS评分和睡眠QS评分均呈有所下降，利多卡因静脉滴注200 mg每天，滴速2.5 mg/(kg·h)即可产生较长时间的镇痛效果。其中，在利多卡因L2组（0.1%利多卡因100 ml持续滴注，每日2次，两组间隔时间为5 h）和L3组（0.1%利多卡因200 ml持续滴注，每日1次），病人疼痛缓解较L1组（0.1%利多卡因100 ml持续滴注，每日1次）明显，不良反应低于L4组（0.1%利多卡因200 ml持续滴注，每日2次，两组间隔时间为5 h）。

Boas[6]报告了静脉注射利多卡因能够减轻灼性神经痛和中枢性疼痛，提示对顽固性神经痛具有潜在治疗价值。此后，大量研究表明利多卡因对各种神经病理性疼痛具有较好疗效并能减轻神经源性痛觉过敏和痛觉异常[7,8]。其中研究最多的当属糖尿病周围神经病变[9]。也有研究表明，静注利多卡因能减轻中枢性神经痛、周围神经痛、手术损伤和癌症相关的多种病理性神经痛[10～12]。本次研究对象中有6例三叉神经眼支的顽固性PHN病人，已在外院多次行眶上神经射频调节、射频毁损和无水酒精的化学毁损等治疗，但均快速复发，疼痛加重。这6例病人接受了不同剂量的利多卡因静脉滴注，疼痛VAS评分均在使用后开始降低，在输注一周疗程结束时疼痛、睡眠均有不同程度的改善。其中有2例病人在L1组，其疼痛评分和睡眠评分明显高于其它剂量组病人，这也说明不同剂量利多卡因对病人的镇痛有一定剂量相关性。Matsubara[13]等报道了静脉利多卡因镇痛的量效关系，认为利多卡因镇痛效果与血浆蛋白结合浓度有更大的相关性，当血浆利多卡因浓度达0.62 μg/ml以上时，疼痛减轻的效果就显著增加，疼痛评分相应显著下降。因此静注利多卡因可能仅在一个很小的剂量范围内存在着一种较为特殊的快速镇痛效果[14]。本研究选择的利多卡因剂量就依据静脉利多卡因镇痛的量效关系所确定的临床安全剂量范围，并观察到L2、L3、L4组病人疼痛评分和睡眠评分下降较L1组明显，这也验证了利多卡因剂量与镇痛存在量效关系。Abelson[14]研究认为静脉推注利多卡因1～2 mg·kg-1，随后无论是否持续静脉输注1.5 mg/(kg·h)，其相应血浆浓度均维持在2 μg /ml左右，远低于通常出现利多卡因的毒性症状的血药浓度5 μg /ml。本研究的利多卡因总量在临床报道的有效安全剂量范围内，未给予负荷量，维持静脉滴注速度为2.5 mg/(kg·h)，且两组用药时间间隔5 h，推测其血药浓度远低于毒性症状的血药浓度。但个体的差异如心、肝功能和血浆蛋白浓度药物等因素会导致药物血浆浓度不同，特别是在L4组有几例病人出现头昏头痛、严重窦性心动过缓，当时未能抽取血标本行利多卡因的血药浓度检测，这也是该研究的不足之处。其余不良反应如恶心呕吐、嗜睡、乏力等副作用，但程度均较轻，均未做特殊处理。本次研究中发现用药期间共有10例病人出现窦性心动过缓，有4例嘱病人适当活动肢体后好转，有6例给予0.3 mg阿托品后好转，其中5例在L4组。本研究发现在L4组病人的不良反应总体高于其它三组，在年龄大于70岁病人，建议利多卡因静脉滴注剂量控制在200 mg、滴速控制在2.5 mg/(kg·h)，可起到良好镇痛效果和较少的不良反应，也可辅助加用咪唑安定1～2 mg也可减少病人头昏头痛等不适感，预防和减轻局麻药中毒症状。

目前关于静滴利多卡因镇痛相关的作用机制、有效剂量范围、有效时间等方面，还存在着许多争议并有待于深入研究。不少文献报道了静滴利多卡因镇痛的很多优点，包括镇痛起效迅速、效果确切，低剂量可产生较长时间的镇痛效应，减少或停用其它镇痛药物的使用，利多卡因本身的副作用轻微，可根据需要重复使用，安全性及性价比高[15,16]。但目前临床上静滴利多卡因镇痛的剂量尚无统一标准，不同研究所应用的药物总量、注药速度等也不全相同，还有药物的个体化剂量等问题。本研究病例数量有限，需要更多更大规模的临床研究，制订出利多卡因静脉滴注镇痛的标准用药指导方案。

综上所述，在顽固性带状疱疹后神经痛的治疗中，静脉滴注0.1%利多卡因200 ml、滴速2.5 mg/(kg·h)在顽固性带状疱疹后神经痛病人中镇痛起效迅速，效果确切，不良反应少，可在临床上推广使用。但本研究未对病人进行长期的跟踪随访，故不能确定其对病人疼痛的长期影响，在下一步的研究中，作者会对其镇痛机制、用药方案、长期疗效的观察进行深入研究，希望能够指导这类顽固性PHN病人的疼痛治疗。