抗生素鞘内给药治疗颅内感染的研究进展

刘跃琼，龚媛媛，陈世国

颅内感染是发生在脑部的中枢神经系统感染，可能是自发性的，也可能是颅脑外伤或颅脑手术后的并发症［1］，颅内感染一旦发生将明显影响患者的预后，严重的颅内感染甚至会导致患者致残、致死。与其他部位感染一样，颅内感染可能由细菌、真菌、病毒、立克次体、螺旋体、寄生虫等病原微生物感染引起，因此，抗生素的有效应用在颅内感染的治疗中占据着不可或缺的地位。然而，由于血脑屏障的存在，使得抗生素通过静脉注射的方式在脑脊液中难以达到有效的治疗浓度，这也是颅内感染成为神经外科一大难题的原因。鞘内注射给药能绕过血脑屏障，使药物直接到达作用部位［2］，不失为治疗颅内感染的一项重要有效措施。目前，关于抗生素鞘内注射给药治疗颅内感染的研究及案例报道很多。笔者通过查阅国内外关于抗生素鞘内给药的相关报道，对抗生素鞘内注射治疗颅内感染进行综述，以便为临床快速查阅、选择及给药提供参考。

1 头孢菌素类

头孢菌素类用于鞘内给药目前报道较多的是头孢曲松和头孢他啶。头孢曲松虽可透过炎性脑膜，在脑脊液中达到有效治疗浓度，但也被证实鞘内注射比静脉注射更有效。Wang等［3］将80例颅内感染的患者随机分为四组，头孢曲松静脉注射组、头孢曲松鞘内注射组、万古霉素静脉注射组、万古霉素鞘内注射组，头孢曲松鞘内注射组的给药方法为0.1 g头孢曲松溶于0.9%氯化钠注射液10 ml中，1次/d，疗程1周，头孢曲松静脉注射组的给药方法为2.0 g头孢曲松溶于0.9%氯化钠注射液10 ml中，2次/d，疗程1周。万古霉素鞘内注射组的给药方法为万古霉素20.0 mg溶于10 ml 0.9%氯化钠注射液中，于0.5 h内向患者缓慢鞘内注射，1次/d，疗程1周，万古霉素静脉注射组给药方式为万古霉素1.0 g溶于10 ml 0.9%氯化钠注射液中，1次/d，疗程1周。最终结果显示鞘内注射组与静脉注射组相比，疗效更好，更有利于患者康复。头孢他啶在治疗铜绿假单孢菌感染方面具有较强的疗效，其能透过血脑屏障，在脑积液中达到有效治疗浓度，也被证实鞘内注射比静脉给药具有更好的效果。李建飞［4］在头孢他啶静脉滴注的基础上联合鞘内注射治疗高血压术后颅内感染，取得较好的效果。具体的给药方法为头孢他啶1.0 g溶于0.9%氯化钠注射液100 ml中，静脉滴注，1次/8 h，在此基础上腰穿放出感染性脑脊液20～40 ml，并将头孢他啶0.1 g与地塞米松2.5 mg溶于0.9%氯化钠注射液10 ml，缓慢注入脑脊液中。

2 碳青霉烯类

碳青霉烯类抗生素鞘内注射用于临床治疗颅内感染的目前只有美罗培南。美罗培南由于其致癫痫等严重中枢神经系统的不良反应较亚胺培南少，常被用于脑膜炎的治疗，但由于其透过血脑屏障的量非常低，局部鞘内注射给药可能是其在脑脊液中获得足够药物浓度的有效方法。王志刚等［5］采用持续腰大池引流配合美罗培南鞘内注射对高血压脑出血患者术后颅内感染的临床疗效进行评价，给药方式为将美罗培南0.2 g加入0.9%氯化钠注射液20 ml中溶解，缓慢鞘内注射，治疗1~2周，在此基础上进行持续腰大池引流治疗，结果显示持续腰大池引流联合美罗培南鞘内注射在治疗高血压脑出血患者术后颅内感染方面具有较好的疗效。治疗开颅患者颅内鲍氏不动杆菌感染方面，在美罗培南静脉滴注的基础上联合鞘内注射及腰大池穿刺置管持续引流，可有效缓解患者的临床症状和体征，改善脑脊液指标水平［6］。Li等［7］为确定美罗培南静脉联合鞘内注射在治疗开颅术后颅内感染的最佳给药剂量，研究了美罗培南静脉联合鞘内注射在开颅术后颅内感染患者中的群体药动学，结果显示静脉和局部美罗培南剂量应随着MIC和每日脑脊液引流量的增加而增加，当MIC=2 mg/L，脑脊液引流量在100～400 ml/d时，给药方式应为500 mg持续静脉滴注4 h加2 mg鞘内注射，当MIC=4 mg/L，脑脊液引流量在100～350 ml/d时，给药方式应为750 mg持续静脉滴注3 h加2 mg鞘内注射，当MIC=4 mg/L，脑脊液引流量在350～400 ml/d时，给药方式应为1000 mg持续静脉滴注3 h加2 mg鞘内注射，当MIC=8 mg/L，脑脊液引流量在100～350 ml/d时，给药方式应为1500 mg持续静脉滴注3 h加5 mg鞘内注射，当MIC=8 mg/L，脑脊液引流量在350～400 ml/d时，给药方式应为2000 mg持续静脉滴注4 h加5 mg鞘内注射。

3 氨基糖苷类

氨基糖苷类抗生素鞘内注射报道较多的有庆大霉素、阿米卡星和妥布霉素，给药方式均为在全身抗生素应用的基础上联合鞘内注射该类药物。Tangden等［8］对连续10年从脑脊液中分离出革兰阴性菌并伴有神经外科术后GBA脑室炎或脑膜炎的成年患者进行回顾性研究，分析在全身使用抗生素基础上加鞘内注射庆大霉素的治疗效果，13例患者在静脉注射美罗培南的基础上给予鞘内注射庆大霉素4～8 mg，1次/d，结果显示加用庆大霉素鞘内注射组脑脊液无菌率更高，没有1例出现复发。Gofman等［10］采用头孢他啶阿维巴坦静脉注射联合阿米卡星鞘内注射成功将一名铜绿假单胞菌引起的颅内感染的患者治愈，其治疗方法为阿米卡星鞘内注射30 mg/次，1次/d，疗程4周，头孢他啶阿维巴坦静脉注射2.5 g/次，1次/8 h，疗程6周。Eiland等［11］曾报道1例合并铜绿假单孢菌脑膜炎的早产儿在前后使用头孢他啶、庆大霉素、美罗培南及妥布霉素等抗生素静脉给药治疗无效之后，加用妥布霉素鞘内注射2 mg/d，3 d后患者脑脊液内细菌被杀灭。

4 糖肽类抗生素

糖肽类抗生素包括万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁，鞘内注射报道较多的有万古霉素和替考拉宁。万古霉素用于鞘内注射已是目前临床常用的一种方法，大量的文献报道鞘内注射万古霉素治疗革兰阳性菌颅内感染能取得显著的效果，Pan等［11］报道了1例鞘内注射万古霉素成功治疗单核增生李斯特菌脑膜炎的案例，作者采取美罗培南（1.5 g/tid*ivgtt×11 d）+万古霉素（0.15 g/bid*ivgtt×11 d）+万古霉素（0.05 g/qod*鞘内注射×4次）+地塞米松（5 mg/qod*鞘内注射×4次）的给药方案，在该方案治疗后患者体温及各指标均逐渐下降，精神变好，5 d后脑脊液细菌培养显示LM。替考拉宁作用机制及抗菌谱与万古霉素相似，其半衰期相对于万古霉素较长。Genevieve等［12］采用替考拉宁鞘内注射联合其他抗生素静脉注射成功救治了1例耐万古霉素耐药肠球菌脑膜炎的6岁小男孩，替考拉宁鞘内注射给药剂量为10 mg/d，疗程14 d。

5 替加环素

替加环素为甘氨酰环素类抗生素，对金黄色葡萄球菌（包括对糖肽类中介）、肠球菌、链球菌等均具有强大的抗菌活性，但穿过血脑屏障的能力有限，静脉注射治疗颅内感染很难达到理想效果。关于替加环素鞘内注射目前没有系统性研究，仅有个案报道。Fang等［13］在临床上遇到1例脑脊液培养仅对替加环素敏感的鲍曼不动杆菌颅内感染患者，采用替加环素鞘内注射，剂量为3 mg/d，同时进行替加环素100 mg，2次/d和头孢哌酮舒巴坦3 g，3次/d静脉给药，治疗6 d后脑脊液培养仍然为阳性，将替加环素鞘内注射剂量加大到4 mg，2次/d，3 d后脑脊液培养为阴性。

6 多肽类抗生素

多肽类抗生素用于鞘内注射的有多黏菌素B，其常用于治疗其他抗生素治疗无效的多重耐药感染，不易透过血脑屏障，在面对其他抗生素治疗无效的多重耐药菌颅内感染时，鞘内/脑室注射成为其给药方式之一。Pan等［14］回顾性分析静脉联合鞘内/脑室注射多黏菌素B治疗MDR/XDR鲍曼不动杆菌颅内感染的疗效，给药方式为45万U多黏菌素静脉注射，1次/12 h，在此基础上给予多黏菌素5000 U鞘内注射，2次/d，结果提示鞘内/脑内注射28 d死亡率显著降低，同时临床疗效和微生物清除率提高。

7 抗结核药

抗结核药中有鞘内/脑室内给药报道的是异烟肼和利福平，随着异烟肼使用的增多，利福平目前已很少使用。异烟肼是目前抗结核药物中最具有杀菌作用的合成抗生素，对其他细菌几乎无作用，虽然其在脑脊液中能够达到较高浓度，但对于结核性脑膜炎，鞘内注射能够取得更好效果［15］。其给药方式为异烟肼100 mg/次，3次/周，治疗7个月患者好转。

8 抗真菌药

抗真菌药物中常采用鞘内注射给药方式的为两性霉素B，两性霉素B属多烯类抗真菌药，对念珠菌、新型隐球菌等具有较好的抗菌作用，其在脑脊液中的浓度极少超过同期血药浓度的2.5%。Uria等［16］研究了两性霉素B脂质体鞘内注射在隐球菌性脑膜炎HIV患者中的作用，结果提示联合两性霉素B鞘内注射组能显著降低患者病死率的相对风险，并且降低了药物费用和住院天数。两性霉素B鞘内给药方案为 2.5 mg，1 次/d，治疗 7 d。 Xie 等［17］报道的患者在给予两性霉素B脂质体鞘内注射剂2 mg/d时，发生颅脑神经损伤，减少到1 mg/d，脑神经损伤逐渐减少并且患者之前症状也能缓解。

综上所述，对于严重的颅内感染，当全身应用抗生素难以获得较好效果时，可考虑鞘内给药，但由于鞘内给药属于有创给药，在获益的同时也会带来风险，笔者建议该方法应该在全身应用抗生素难以取得较好效果时才考虑使用。目前报道鞘内注射给药应用较多的抗生素有万古霉素、庆大霉素、多黏菌素、两性霉素B，替加环素主要在其他抗生素全部耐药时使用。对于每一种抗生素的给药剂量、疗程，目前无统一标准，各文献报道的仅代表各自经验，临床医师在实际应用中应根据患者具体情况进行调整。