缬沙坦对下肢动脉硬化闭塞症介入术后再狭窄的临床研究

姚 玮 刘晓燕 张振山 陈 青 高印生 王庆海 郭 华 郭 丽 冯娜娜

沧州中西医结合医院介入血管外科，河北 沧州 061001

下肢动脉硬化闭塞症（lower extremity atherosclerotic occlusive disease, LEASO）的腔内治疗是目前下肢动脉硬化闭塞症治疗的主要手段之一。有报道在股浅动脉支架术后的患者中，术后支架通畅率1、3和5年初次通畅率为72.2%、51.8%和47.6%[1]，影响治疗效果及预后，其涉及内皮损伤、凝血机制激活，释放多种炎症介质、细胞因子、生长因子等机制。研究表明缬沙坦具有抑制内皮生长及血管平滑肌增殖等防止再狭窄的作用[2]，本研究旨在探讨缬沙坦对下肢动脉硬化闭塞症股浅动脉段介入术后的影响，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾分析本院自2014年1月至2016年12月住院接受股浅动脉支架植入术的98例LEASO连续住院患者的临床资料。入选标准：⑴符合下肢动脉硬化闭塞症的诊断[3]；⑵Fontaine分期为II-IV期：间歇跛行，静息痛及组织溃疡、坏疽；⑶股浅动脉支架植入术，且术中造影血管再通，无残余狭窄。排除标准：⑴急性下肢缺血；⑵既往下肢动脉曾行支架置入术或人造血管旁路移植术或无法耐受介入治疗；⑶排除血栓闭塞性脉管炎、大动脉炎、雷诺病、冷损伤血管病等其他缺血性疾病；⑷病变（狭窄＞50%或闭塞）累及髂动脉、腘动脉中远段及小腿部血管患者；⑸既往及现在服用血管紧张素转换酶受体抑制剂（angiotensin receptor blocker, ARB）类药品患者。经医院伦理委员会批准，患者及家属知情同意，将患者随机分为观察组和对照组，每组49例，对照组采用抗血小板及抗凝等常规治疗，观察组在常规治疗的基础上使用缬沙坦。观察组患者男性37例，女性12例，年龄45～71岁，平均年龄（53.1±6.2）岁，临床Fontaine分期：III34例，IV期15例。对照组患者男性36例，女性13例，年龄41～68岁，平均年龄（55.1±8.3）岁，临床Fontaine分期：III37例，IV期12例。2组患者年龄、性别及Fontaine分期、基础疾病等一般资料比较差异未见统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 药物治疗方法

对照组采用常规抗凝、抗血小板及基础疾病治疗。观察组服用缬沙坦胶囊40 mg，每晚1次；对照组不服用ARB类或血管紧张素转换酶抑制剂（angiotension converting enzyme inhibitor, ACEI）类药物。2组患者治疗周期均为6个月。

1.2.2 介入治疗方法

患者平卧位，常规消毒铺单，1%利多卡因局部浸润麻醉，采用Seldinger技术穿刺患肢对侧股动脉，静脉注射肝素3000 U。入径选患肢对侧股动脉，如导丝不能通过病变，则联合经患肢病变远端股动脉途径逆行介入。先行诊断性造影，以决定手术方案。经造影导管送超滑导丝头端至股动脉内，交换为6 F血管鞘，并送至病变近段。随后送超滑导丝或V18导丝〔直径0.018 in（1 in＝0.0254 m），长度为300 cm〕通过病变部位，沿导丝送入球囊，对病变部位行球囊扩张成形术。而后植入支架。选用镍钛合金自膨支架，两端跨越病变段1～2 cm放置。支架置入后如膨胀不全，应用≥参考血管直径10%的非顺应性球囊进行高压后扩张，直至支架充分张开。支架植入术的技术成功标准：术后残余狭窄＜10%，且无明显夹层及与手术有关的严重并发症。

1.3 ABI检测

ABI测量统一使用8 MHz多普勒血流探头，血压计袖带气囊宽10 cm、长40 cm。采用标准仰卧位测量双侧上臂和踝部（胫后动脉或足背动脉）的收缩压，分别使用上臂和踝部的收缩压最高值：ABI为胫后动脉或足背动脉收缩压的最高值与两上臂收缩压的最高值之比。

1.4 结果评定

1.4.1 再狭窄评价标准

为主要症状复发，血管造影检查或是CT血管造影术（CTA）发现治疗部位血管出现＞50%的狭窄或闭塞，在支架边缘外5 mm之内有新的增生性病变也考虑为支架相关的再狭窄。

1.4.2 临床疗效判定标准[4]

依据1995年10月中国中西医结合学会周围血管疾病专业委员会制订的临床疗效判定标准进行评定。治愈：下肢临床症状基本消失，肢体创面完全愈合，肢体末梢血液循环障碍及血流图明显改善，步行速度100～120 步/min，能持续步行约1000 m。显效：临床症状明显改善，肢体创面愈合或接近愈合，肢体末梢血液循环障碍及血流图均有改善，步行速度100～120 步/min，能持续步行约500 m。有效：临床症状减轻，肢体创面接近愈合或缩小，肢体末梢血液循环障碍及血流图均有改善，步行速度100～120 步/min，能持续步行约300 m。无效：治疗后症状和体征无改善或病情继续发展，乃至截肢。总有效率＝（治愈＋显效＋有效）/样本数×100%

1.4.3 hs-CRP血浆检测

患者分别于术前及术后6个月清晨空腹抽血10 ml，3000r/min，10min后取得血清，分管置于-70℃冰箱中，采用全自动生化分析仪进行血清hs-CRP检测。

1.5 统计学分析

采用SPSS 19.0统计软件对数据进行统计学处理分析，计量资料采用（±s）表示，同组治疗前后比较采用t检验，计数资料之间比较采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 有效率比较

观察组总效率为97.9%，对照组总有效率为83.3%，2组比较差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。2组患者随访平均6个月。对照组1例在入组后4个月因急性脑出血死亡。

2.2 血浆hs-CRP比较和ABI比较

2组hs-CRP均降低，观察组较对照组降低明显（P＜0.05），差异有统计学意义；2组ABI均有不同程度增高，观察组增高明显（P＜0.05），差异有统计学意义，见表2。

表1 2组患者临床疗效比较〔n（%）〕

表2 2组患者hs-CRP、ABI比较（±s）

表2 2组患者hs-CRP、ABI比较（±s）

术前 术后6个月 t值 P值观察组（n＝49） hs-CRP/（mg·L-1）9.50±1.29 3.13±0.40-10.330 0.000 8.25±0.96 7.20±0.68对照组（n＝49）观察组（n＝49） ABI 0.59±0.10 0.94±0.06 6.670 0.001对照组（n＝49） 0.55±0.08 0.64±0.06

2.3 再狭窄比较

术后6个月，观察组患者再狭窄率为5例，占10.2%，对照组再狭窄率14例，占29.2%，2组比较差异有统计学意义（χ2＝5.53，P＝0.019）。

3 讨论

LEASO发病逐年升高，中国60岁以上老年人LEASO患病率可达15.91%。ESC指南则认为股动脉中等长度病变支架置入应为首选[5]。下肢动脉经皮动脉成形术1年通畅率为45.1%[6]。自膨式支架置入术后1年通畅率为87.3%，6个月再狭窄率为21.9%[7]。

支架植入术可以防止血管弹性回缩和血管重塑所引起的再狭窄发生，但是却不可避免造成血管内皮的损伤，引起了血管损伤及排斥反应，从而启动了血管壁的急性和慢性炎症反应、细胞因子及生长因子的释放，通过多信号途经激活平滑肌细胞的移行和增生导致再狭窄。其中炎症因子在再狭窄过程中起到重要的作用，加速再狭窄进程。有研究表明，hs-CRP增高与动脉粥样硬化斑块破裂及支架植入后内膜增生相关[8]，血管紧张素II受体阻滞剂可抑制炎症因子而减少支架内再狭窄[9]。长期服用缬沙坦明显降低高血压患者血清hs-CRP[10]，减少冠脉支架再狭窄率及再次介入手术率[11]。本研究中，患者服用缬沙坦6个月，血清hs-CRP水平明显下降，说明缬沙坦可通过抑制炎症因子防止再狭窄。

大剂量缬沙坦应用于冠心病支架术后可促进血清单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）下降和单核细胞过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）[12]水平升高，抑制介入术后炎症反应，抑制内膜增生[13]；缬沙坦有效抑制大鼠血管紧张素II（AngⅡ）诱导的血管平滑肌（VSMCs）增殖，其机制与调节线粒体融合素基因-2（mitofusin-2, Mfn2）表达、抑制Ras-Raf-ERK/MAPK信号通路有关[14]；也可使血管中的肝细胞生长因子升高，来改善心肌和血管重塑[12]。缬沙坦可通过多种机制防止支架内再狭窄。研究表明，缬沙坦洗脱支架可抑制新生内膜增生后支架通过减少胶原蛋白沉积和平滑肌细胞增殖，可有效预防支架内再狭窄[15]。但缬沙坦在下肢动脉硬化闭塞症患者支架术后的研究未见报道，是否与冠脉内支架及颈动脉支架再狭窄效果相同，本研究下肢动脉硬化闭塞症的患者经缬沙坦治疗后再狭窄率降低，踝肱指数升高，改善临床疗效。

综上所述，缬沙坦可通过不同的途径减少急慢性炎症，改善血管重塑，防止介入术后再狭窄的发生。本实验将缬沙坦应用于防止下肢动脉硬化闭塞症的患者支架术后再狭窄，缬沙坦防止再狭窄的途径是多方面的，抑制炎症反应只是其中之一，缬沙坦在防止下肢动脉硬化闭塞症患者支架内再狭窄的多种机制尚需进一步研究。