急性冠状动脉综合征患者血浆微囊泡浓度及其与冠状动脉粥样硬化斑块稳定性的相关性分析

杨玉亚，冯六六，刘天华

随着我国经济的不断发展、生活方式的改变以及人口老龄化的逐渐加重，冠心病、高血压、糖尿病等多种老年性疾病的发病率均呈明显上升趋势[1-2]。其中急性冠状动脉综合征(acute coronary syndrome, ACS)是临床心血管内科的一种常见疾病，也属于内科的急危重症。根据以往临床资料可知，ACS主要是由于冠状动脉粥样硬化斑块破裂或侵袭，从而导致完全或不完全闭塞性血栓形成的一组临床综合征[3-4]。该病具有起病急骤、病情进展快和病死率高的临床特点，以胸痛、胸闷等为主要临床症状，严重者可出现心力衰竭、心律失常甚至死亡，严重影响患者身体健康和生活质量[5]。曾有研究报道，ACS主要由动脉粥样硬化的斑块脱落或破裂所致，故及时判定动脉粥样硬化斑块的稳定性是目前临床上的研究重点[6]。既往有学者提出，血浆微囊泡的水平与血液系统有着密切联系，但与动脉粥样硬化斑块稳定性的关系尚未明确报道[7]。本文通过分析108例ACS患者的临床资料，探讨ACS患者的血浆微囊泡浓度与冠状动脉粥样硬化斑块稳定性的相关性。

1 资料和方法

1.1一般资料 选取2012年1月—2016年12月我院收治的108例ACS患者作为研究对象。①纳入标准：均符合2007年世界卫生组织关于ACS的明确诊断标准[8]；均经实验室及影像学等相关检查确诊；本研究经医院伦理委员会批准同意；所有患者及家属均知情同意并签署知情同意书。②排除标准：伴有其他心脏疾病者；伴有原发性肺、肝、肾以及脑部疾病者；存在精神及沟通障碍者；自愿退出本研究者。并根据ACS患者冠状动脉粥样硬化斑块检查情况分为斑块稳定组24例和斑块不稳定组84例。并选取同期40例正常体检者作为对照组。其中对照组男20例，女20例；年龄(62.86±10.26)岁；体重指数(23.45±5.26)kg/m2；文化程度：高中及以上18例，高中以下22例。斑块稳定组男14例，女10例；年龄(63.20±10.32)岁；体重指数(22.86±5.20)kg/m2；病程(5.94±2.30)年；文化程度：高中及以上10例，高中以下14例。斑块不稳定组男52例，女32例；年龄(63.24±10.36)岁；体重指数(22.68±5.18)kg/m2；病程(5.62±2.24)年；文化程度：高中及以上44例，高中以下40例。3组研究对象的性别、年龄、体重指数和文化程度比较差异无统计学意义(P>0.05)，斑块稳定组和斑块不稳定组的病程比较差异也无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法 回顾性分析108例ACS患者及40例正常体检者的临床资料。根据资料结果记录分析所有研究对象的血浆微囊泡浓度、C反应蛋白(CRP)、基质金属蛋白酶-1(MMP-1)和金属蛋白酶组织抑制剂-1(TIMP-1)水平；检测方法：所有研究对象于清晨空腹状态下抽取静脉血液3 ml，3000 r/min离心，通过酶联免疫吸附法检测MMP-1、TIMP-1和血浆微囊泡水平，使用全自动生化分析仪检测CRP水平，所有检查方法均按照试剂盒说明书的操作步骤逐步进行。使用美国JOMED in Vison@Gold 4.01血管内超声诊断仪及图像分析系统检测冠状动脉粥样硬化斑块情况；定性测定指标：根据冠状动脉粥样硬化斑块的特征将硬斑、扁平斑列入稳定斑块；软斑、溃疡型斑块和混合斑列入不稳定斑块；仅有管壁增厚及冠状动脉正常者为无斑块[9]。

1.3观察指标 比较纳入研究对象的CRP、MMP-1、TIMP-1和血浆微囊泡水平以及不同ACS患者冠状动脉粥样硬化斑块的纤维帽厚度、斑块大小、脂核或无回声带面积、脂核与斑块比以及面积狭窄率，并分析CRP、MMP-1和血浆微囊泡与冠状动脉粥样硬化斑块的相关性。

2 结果

2.1CRP、MMP-1、TIMP-1和血浆微囊泡水平比较 斑块不稳定组和斑块稳定组的CRP、MMP-1、TIMP-1和血浆微泡囊浓度均明显高于对照组，且斑块不稳定组CRP、MMP-1和血浆微囊泡浓度均较斑块稳定组高(P<0.05)。斑块不稳定组和斑块稳定组的TIMP-1水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

2.2ACS患者冠状动脉粥样硬化斑块情况比较 斑块不稳定组和斑块稳定组的斑块大小比较差异无统计学意义(P>0.05)。斑块不稳定组的脂核与斑块比、脂核或无回声带面积均大于斑块稳定组，而面积狭窄率、纤维帽厚度均小于斑块稳定组(P<0.01)。见表2。

2.3CRP、MMP-1和血浆微囊泡与冠状动脉粥样硬化斑块的关系 通过Spearman等级相关分析显示，CRP、MMP-1和血浆微囊泡与脂核与斑块比、脂核或无回声带面积呈正相关(P<0.05)，与面积狭窄率、纤维帽厚度呈负相关(P<0.05)，与斑块大小无相关性(P>0.05)。见表3。

表1 3组CRP、MMP-1、TIMP-1和血浆微囊泡浓度比较

注：对照组为正常体检者；CRP为C反应蛋白，MMP-1为基质金属蛋白酶-1，TIMP-1为金属蛋白酶组织抑制剂-1；与对照组比较，aP<0.05；与斑块稳定组比较，cP<0.05

表2 两组急性冠状动脉综合征患者冠状动脉粥样硬化斑块情况比较

表3 CRP、MMP-1和血浆微囊泡水平与冠状动脉粥样硬化斑块的关系

注：CRP为C反应蛋白，MMP-1为基质金属蛋白酶-1

3 讨论

相关文献报道，ACS是由氧化应激反应、炎性反应、内皮功能异常、血小板活化和凝血功能异常等多种发病机制联合作用而导致的心血管疾病[10]；其发病与冠状动脉的狭窄程度无关，而与冠状动脉粥样硬化斑块的稳定性有密切联系[11]。故分析冠状动脉粥样硬化斑块情况是监测ACS病情的主要措施。结合以往临床资料可知，在目前临床上血管内超声是冠状动脉粥样硬化斑块的主要检查方式，可根据超声强弱将斑块划分为软斑块与硬斑块，而软硬斑块分别与不稳定性和稳定性斑块有着密不可分的关系[12-13]。

曾有研究报道，在ACS患者中有75%～85%为不稳定性斑块，在本组数据中，不稳定性斑块占77.78%，与既往研究结果一致[14]。由此看来，不稳定性斑块是导致ACS发生的主要原因，故找寻影响冠状动脉粥样硬化斑块稳定性的相关诊断标准是临床上的研究重点。近年来，随着医学研究的不断深入，对于临床多种生化指标的认识逐渐广泛。而微囊泡在以往并未引起重视，认为其仅是细胞碎片，可作为细胞损伤或活化的标志物，后来逐渐有学者发现微囊泡在多种生理和病理事件中扮演着重要的角色[15-16]。微囊泡是各类细胞在激活或凋亡状态下释放入体液的直径为100～1000 nm的微小囊泡状颗粒，主要由细胞的蛋白质、脂质、核酸等活性物质组成。正常人体中，微囊泡为低水平表达[17]。当机体受到刺激时，各种细胞可大量释放微囊泡。相关生化研究表明，微囊泡与血管内皮功能、炎性反应、血管再生和凝血功能有着密切联系，由此看来，微囊泡与ACS患者斑块稳定性有着密不可分的关系[18]。本组研究数据显示，ACS患者的CRP、MMP-1、TIMP-1和血浆微囊泡水平均明显高于正常人群，且ACS患者中斑块不稳定组CRP、MMP-1和血浆微囊泡均较斑块稳定组高，符合上述研究结果。在动脉粥样硬化斑块形成的早期，斑块的稳定性主要取决于脂质核心和纤维帽厚度，核心越小、厚度越大，则稳定性越好[19-20]。随着泡沫细胞凋亡以及脂蛋白沉积，脂质核心逐渐增大，巨噬细胞或肥大细胞分泌的蛋白酶溶解纤维帽并抑制胶原纤维生成，以及斑块内出现新生血管的病理性变化，会促进斑块内出血，使更多的脂质和炎性细胞进入斑块，从而导致斑块处于不稳定状态。而有研究发现，微囊泡对内皮细胞产生的活性氧簇具有一定的促进作用，活性氧簇的增加可导致内皮细胞的过度氧化和损伤，从而加快细胞衰老导致内皮功能异常[21]。另一方面，微囊泡还可促进多种炎性介质的释放和细胞间黏附因子的表达，从而对动脉炎性反应起到促进作用。本研究通过Spearman等级相关分析发现，CRP、MMP-1和血浆微囊泡与脂核与斑块比、脂核或无回声带面积呈正相关，与面积狭窄率、纤维帽厚度呈负相关，故微囊泡含量越高，则脂质核心越大，纤维帽厚度越小，从而斑块稳定性越差。

综上所述，ACS患者的血浆微囊泡浓度较正常人群明显升高，且与冠状动脉粥样硬化斑块稳定性相关，可作为判定ACS患者动脉粥样硬化斑块稳定性的检测指标。但本组研究所选样本含量过小，尚存在不足之处，可加大样本含量进一步深入研究。

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