不同剂量恩替卡韦治疗高病毒载量e抗原阳性乙型肝炎的效果及安全性分析

王 磊，赵 鹏，石 盾

乙型肝炎是指由乙型肝炎病毒(HBV)引起，以乏力、恶心、呕吐、厌油、肝肿大以及肝功能异常为特征的一种疾病[1-2]。高病毒载量e抗原阳性乙型肝炎是指患者由于病毒载量高、病毒复制抑制过程缓慢、病程较长，从而导致肝纤维化或肝硬化的发生，严重者还能导致肝癌[3]。目前临床上对乙型肝炎常用抗病毒治疗。恩替卡韦是一种鸟嘌呤核苷类似物，对HBV多聚酶具有抑制作用，临床上广泛用于乙型肝炎抗病毒治疗[4-6]。虽然有诸多的文献证明，恩替卡韦对乙型肝炎具有显著的临床疗效[7-8]，但是却未见文献研究不同剂量恩替卡韦对高病毒载量e抗原阳性乙型肝炎的疗效。故在以往研究的基础上，本文选取68例高病毒载量e抗原阳性乙型肝炎患者作为研究对象，观察不同剂量恩替卡韦对患者肝功能、血清HBV-DNA等指标的影响。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取潜江市中心医院2015年1月—2017年1月收治的68例高病毒载量e抗原阳性乙型肝炎患者作为研究对象。①纳入标准：所有患者根据临床症状以及病理检测结果确诊为高病毒载量e抗原阳性乙型肝炎。②排除标准：伴有心、肺、肾、血液系统等疾病，或合并严重感染未控制的患者；伴有原发性精神障碍及痴呆，不能自觉配合完成临床疗效评估患者；出现肝癌的临床表现，或是出现肝功能失代偿情况；妊娠或哺乳期妇女；过敏体质者。按照不同用药剂量将患者分为低剂量组和高剂量组，每组34例。低剂量组男22例，女12例；年龄20～69(41.65±8.12)岁；病情程度：轻度17例，中度12例，重度5例；病程7个月～9(4.25±1.62)年。高剂量组男21例，女13例；年龄19～70(42.14±8.49)岁；病情程度：轻度18例，中度11例，重度5例；病程6个月～8(4.51±1.74)年。两组性别、年龄、病程和病情程度比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准同意。

1.2方法 所有患者入院后均嘱卧床休息与保持心情舒畅，然后给予高热量、高维生素及优质蛋白饮食。低剂量组给予恩替卡韦(正大天晴药业集团股份有限公司，国药准字：H20100019)0.1 mg口服，1/d；高剂量组给予恩替卡韦0.5 mg口服，1/d。两组均连续治疗4周，并随访8周。

1.3观察指标 所有患者于清晨采空腹肘静脉血6 ml，分成2份，分别检测肝功能和血清病毒学指标。肝功能指标包括丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)，采用日本东芝80型全自动生化分析仪进行检测。血清HBV-DNA采用荧光定量PCR法检测，试剂盒由中山医科大学达安基因诊断中心提供；乙型肝炎e抗原(HBeAg)采用ELISA双抗夹心法检测。观察两组的血清HBV-DNA水平、肝功能恢复、HBeAg转阴以及不良反应发生情况。

2 结果

2.1治疗前后血清HBV-DNA水平比较 治疗前和治疗4周后，两组血清HBV-DNA水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。随访第8周，高剂量组血清HBV-DNA水平低于低剂量组，比较差异具有统计学意义(P<0.05)。两组治疗4周后血清HBV-DNA水平低于治疗前，比较差异具有统计学意义(P<0.05)，随访第8周与治疗前比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组乙型肝炎患者治疗前后血清HBV-DNA水平比较

注：低剂量组给予恩替卡韦0.1 mg/d，高剂量组给予恩替卡韦0.5 mg/d；HBV-DNA为乙型肝炎病毒DNA；与治疗前比较，aP<0.05

2.2肝功能恢复及HBeAg转阴情况比较 高剂量组ALT和AST恢复正常分别为20例(58.82%)和21例(61.76%)，低剂量组分别为11例(32.35%)和12例(35.29%)。高剂量组ALT和AST恢复正常的比例显著高于低剂量组，比较差异均具有统计学意义(χ2=4.802和4.769，P=0.028和0.029)。两组在治疗期间均未发现HBeAg转阴情况。

2.3不良反应情况比较 两组的不良反应总发生率比较差异无统计学意义(χ2=0.283，P=0.595)。见表2。

表2 两组乙型肝炎患者药物不良反应情况比较[例(%)]

注：低剂量组给予恩替卡韦0.1 mg/d，高剂量组给予恩替卡韦0.5 mg/d

3 讨论

乙型肝炎在全球的患病人数高达3.5亿，并且HBV可持续的复制，导致肝脏炎性反应，进一步引发肝脏的免疫性病理损伤，这时可发生肝坏死与纤维化，严重威胁患者的身心健康[9-10]。乙型肝炎发病后若不及时治疗还会导致肝硬化，部分患者会引发肝性脑病或肝癌，所以乙型肝炎的早期治疗是延缓患者病情进展的关键[11]。导致乙型肝炎病情进展的主要原因是HBV-DNA持续性复制，因此早期抗病毒治疗可以有效控制乙型肝炎的病情进展[12]。

核苷或核苷酸类药物与干扰素α是临床上治疗乙型肝炎的主要药物[13]，属于核苷或核苷酸类的药物主要是阿德福韦酶和拉米夫定。虽然有文献证明，这两种药物联合使用对e抗原阳性慢性乙型肝炎具有一定的疗效[14-15]，但是这两种药物在临床上具有较大的局限性，并且临床疗效一般。恩替卡韦是一种鸟嘌呤核苷酸类似物，是新研制的抗HBV药物。恩替卡韦能在细胞内磷酸激酶的作用下磷酸化，生成具有药物活性的三磷酸恩替卡韦，作用于DNA依赖性环节[16-17]。有文献研究表明，干扰素α-2a联合恩替卡韦能显著降低高病毒载量e抗原阳性慢性乙型肝炎患者的血清HBV-DNA，改善病情，且安全性高[18-20]。还有学者使用恩替卡韦联合中药治疗也能较好的控制乙型肝炎患者血清HBV-DNA的复制[21-22]。除了联合使用还有学者研究恩替卡韦单药治疗e抗原阳性慢性乙型肝炎，也可有效的抑制血清HBV-DNA的复制，且毒性较低[23-24]。但是极少有文献报道不同剂量的恩替卡韦对e抗原阳性乙型肝炎的临床疗效。

本研究结果显示，治疗前与治疗4周后，两组血清HBV-DNA水平比较无差异；随访第8周，高剂量组血清HBV-DNA水平显著低于低剂量组；证明高剂量恩替卡韦抑制HBV-DNA复制的效率明显高于低剂量，且口服0.5 mg/d疗效最佳。这与国外学者Jonas等[25]研究的结果相似。高剂量组ALT和AST恢复正常的比例显著高于低剂量组；表明高剂量的恩替卡韦能明显改善患者的肝功能。且两组在治疗期间均未发现HBeAg转阴情况，原因可是本研究的时间太短。两组的不良反应总发生率比较无差异。表明恩替卡韦治疗安全指数高。

综上所述，恩替卡韦对高病毒载量e抗原阳性乙型肝炎患者具有明确的临床疗效，且采用0.5 mg/d的恩替卡韦临床疗效更加显著，抗病毒时间更长，且安全性高。

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