血浆置换联合血浆胆红素吸附治疗乙型病毒性肝炎肝衰竭的疗效及安全性

李瑾瑜，唐业莹，覃宗蕙

(广西壮族自治区人民医院肾内科，广西 南宁 530021)

肝衰竭是指肝细胞大量坏死导致肝脏的解毒、排泄和生物转化等功能严重障碍或失代偿，主要表现为凝血机制障碍及黄疸、肝性脑病、腹水等，肝衰竭的主要发病原因为乙型病毒性肝炎，约占85%[1]。有研究显示，肝衰竭患者病死率高达73.9%，且病死率与凝血功能存在相关性[2]。因此，有效的治疗措施对改善乙型病毒性肝炎肝衰竭患者的预后具有重要意义。人工肝是指通过体外循环装置，使得患者血液在体外流动过程中得到净化、解毒并补充有益成分，实际上是代替了肝脏的某些功能。目前，人工肝技术主要包括血浆置换(plasma exchange，PE)和血液吸附技术，即溶解在血液中的致炎物质或毒素被吸附到具有丰富表面积的固态物质上，借以从血液中清除炎症物质和毒物。PE适用性广，但由于受到血浆来源的限制，治疗效果有限[3-4]。本研究旨在探讨血浆置换联合血浆胆红素吸附(plasma bilirubin absorption，PBA)治疗乙型病毒性肝炎肝衰竭的临床效果及安全性。

1 资料与方法

1.1一般资料选择2014年5月至2016年5月广西壮族自治区人民医院收治的乙型病毒性肝炎肝衰竭患者75例，均符合肝衰竭诊断标准[5]，且排除并发其他严重躯体疾病及其他原因导致的肝损害患者。根据患者治疗意愿将75例患者分为PE组、PBA组和PE联合PBA(PE+PBA)组，每组25例。PE组：男15例，女10例；年龄34～52(41.2±2.5)岁。PBA组：男16例，女9例；年龄35～55(42.5±2.9)岁。PE+PBA组：男17例，女8例；年龄35～54(41.7±2.4)岁。3组患者的性别、年龄比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究通过医院医学伦理委员会审核批准，所有患者签署知情同意书。

1.2治疗方法所有患者使用JF-800A血液灌流机(珠海健帆生物科技股份有限公司)血液净化人工肝治疗系统进行治疗，首先行股静脉插管建立体外循环通路，心电监护仪监测生命体征，应用低分子肝素进行术中抗凝，使活化部分凝血激酶时间在正常上限的1.5～2.5倍，然后，依次进行不同人工肝治疗措施。(1)PE组患者给予PE治疗，采用新鲜冰冻血浆或新鲜血浆作为置换液，每次约2 500～3 400 mL，每次2～3 h，每周1次。该组25例患者共PE治疗56次，平均每例患者2.24次。(2)PBA组患者给予PBA治疗，血浆胆红素吸附前使用低分子肝素抗凝，血流量为120～160 mL·min-1，血浆分离速度为15～30 mL·min-1，血浆处理量为3～3.5 L，吸附时间为2 h；目标血浆灌流量为4～6 L，每次2～4 h，每周1次。该组25例患者共PBA治疗52次，平均每例患者2.08次。(3)PE+PBA组患者给予PE和PBA联合治疗，先进行PE治疗，然后予以PBA治疗，每次2～4 h，每周1次，待患者血浆灌流量达到目标血浆灌流量(4～6 L)后，撤去胆红素吸附器。该组25例患者共PE+PBA治疗47次，平均每例患者1.88次。

1.3观察指标(1)分别于治疗前后抽取3组患者晨起空腹静脉血5 mL，3 000 r·min-1离心5 min，取血清，使用日立7020全自动生物化学分析仪(日本日立公司)检测血清丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase，ALT)、总胆红素(total bilirubin，TBIL)、白蛋白(albumin，ALB)及肌酐(serum creatinine，SCr)水平。(2)分别于治疗前后抽取3组患者晨起空腹静脉血5 mL，取全血，使用YM3PA4130血氨测定仪(日本ARKRAY公司)检测血氨水平。(3)分别于治疗前后抽取3组患者晨起空腹静脉血5 mL，置于抗凝管中，3 000 r·min-1离心5 min，取血浆，采用CA50自动血凝分析仪检测(日本东亚公司)凝血酶原时间(prothrombintime，PT)和凝血酶原活性(prothrombin activity，PTA)。(4)患者的血浆用量和治疗时间。(5)3组患者的不良反应情况。

1.4疗效判定标准治愈：患者临床症状消失，黄疸减退，肝功能、凝血功能指标恢复正常；好转：患者临床症状、黄疸、肝功能及凝血功能有所改善；无效：患者临床症状、黄疸、肝功能及凝血功能无改善，甚至恶化[5]。总有效率=治愈率+好转率。

2 结果

2.13组患者肝功能指标比较结果见表1。治疗前3组患者血清ALT、TBIL、ALB及SCr水平比较差异均无统计学意义(P>0.05)。3组患者治疗后血清ALT、TBIL及SCr水平显著低于治疗前，差异均有统计学意义(P<0.05)。PE组和PE+PBA组患者治疗后血清ALB水平显著高于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)；PBA组患者治疗后血清ALB水平显著低于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)。3组患者治疗后血清ALT、TBIL及SCr水平比较差异均无统计学意义(P>0.05)。PE组和 PE+PBA组患者治疗后血清ALB水平显著高于PBA组，差异有统计学意义(P<0.05)。PE组与PE+PBA组患者治疗后血清ALB水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。

表13组患者肝功能指标比较

注：与治疗前比较aP<0.05；与PBA组比较bP<0.05。

2.23组患者PT、PTA及血氨水平比较结果见表2。3组患者治疗前PT、PTA及血氨水平比较差异均无统计学意义(P>0.05)。与治疗前比较，3组患者治疗后PT显著缩短，PTA显著升高，血氨水平显著降低，差异均有统计学意义(P<0.05)。治疗后，与PBA组比较，PE组、PE+PBA组患者PT显著缩短，PTA显著升高，血氨水平显著降低，差异均有统计学意义(P<0.05)。治疗后，PE组与PE+PBA组患者PT、PTA及血氨水平比较差异均无统计学意义(P>0.05)。

表23组患者PT、PTA及血氨水平比较

组别nPT/sPTA/%血氨/(μmol·L-1)PE组25 治疗前31.52±7.4531.22±10.5695.51±30.89 治疗后24.31±6.84ab45.21±11.21ab65.42±28.71abPBA组25 治疗前31.00±7.3431.99±10.0095.98±31.23 治疗后29.43±6.99a32.32±10.33a75.36±24.32aPE+PBA组25 治疗前31.89±7.5131.13±10.2195.67±30.44 治疗后25.45±6.78ab44.26±10.77ab70.76±21.06ab

注：与治疗前比较aP<0.05；与PBA组比较bP<0.05。

2.33组患者血浆用量及治疗时间比较PE组和PE+PBA组患者血浆用量分别为(2 908.11±287.91)、(1 107.24±213.67)mL，PE+PBA组患者血浆用量显著少于PE组，差异有统计学意义(t=23.782，P<0.05)。PE组、PBA组和PE+PBA组患者治疗时间分别为(2.90±0.87)、(3.02±0.77)、(3.22±0.69)h，3组患者治疗时间比较差异均无统计学意义(F=1.881，P>0.05)。

2.43组患者临床疗效比较PE组患者治愈2例，好转14例，无效9例，总有效率为64.0%(16/25)；PBA组患者治愈1例，好转13例，无效11例，总有效率为56.0%(14/25)；PE+PBA组患者治愈3例，好转13例，无效9例，总有效率为64.0%(16/25)；3组患者治疗总有效率比较差异无统计学意义(χ2=7.281，P>0.05)。

2.53组患者不良反应比较结果见表3。PBA组和PE+PBA组患者皮疹、畏寒寒战、麻木抽搐、静脉穿刺部位感染及渗血发生率显著低于PE组，差异有统计学意义(P<0.05)。PBA组与PE+PBA组患者皮疹、畏寒寒战、麻木抽搐、静脉穿刺部位感染及渗血发生率比较差异均无统计学意义(P>0.05)。

表33组患者不良反应比较

Tab.3Comparisonoftheadversereactionsinthethreegroups

组别n皮疹/例(%)畏寒寒战/例(%)麻木抽搐/例(%)静脉穿刺部位感染/例(%)静脉穿刺部位渗血/例(%)PE组258(32.0)7(28.0)4(16.0)2(8.0)2(8.0)PBA组254(16.0)a4(16.0)a3(12.0)a1(4.0)a1(4.0)aPE+PBA组255(20.0)a5(20.0)a3(12.0)a1(4.0)a1(4.0)a

注：与PE组比较aP<0.05。

3 讨论

乙型病毒性肝炎肝衰竭的发病机制较为复杂，预后不良，致死率较高。研究显示，乙型病毒性肝炎肝衰竭患者的预后与其年龄及疾病情况如PTA、乙型病毒性肝炎e抗原、肝肾综合征等有关[6]。目前，临床多采用PE、PBA治疗乙型病毒性肝炎肝衰竭。PE的目的主要是去除血液中的大分子物质，利用血浆分离技术清除血液循环中的毒性物质[7]，虽然PE可以有效清除机体蓄积的有害物质，有助于改善患者的预后[8]，但是治疗过程中需要大量血浆，不仅增加了患者的治疗成本，也容易发生血液传播性疾病，且不良反应较多[9]；PBA可有效清除血浆中蓄积的毒素而部分替代肝脏功能，但是，由于治疗过程对凝血因子等有益物质有所损耗，对患者凝血功能改善不明显，增加了出血风险[10]。鉴于此，本研究将PE和PBA序贯应用于乙型病毒性肝炎肝衰竭患者的治疗，观察其治疗效果及安全性，探索最佳治疗措施。

有研究显示，PE和PBA序贯治疗肝衰竭能显著改善患者肝功能，有效阻止病情恶化，明显提高疗效，降低并发症[11]。本研究结果显示，3组患者治疗总有效率比较差异无统计学意义，PBA组和PE+PBA组患者皮疹、畏寒寒战、麻木抽搐、静脉穿刺部位感染及渗血发生率显著低于PE组，但PBA组与PE+PBA组患者皮疹、畏寒寒战、麻木抽搐、静脉穿刺部位感染及渗血发生率比较差异均无统计学意义；提示PE联合PBA治疗乙型病毒性肝炎肝衰竭可以显著降低皮疹、畏寒寒战、麻木抽搐、静脉穿刺部位感染及渗血发生率；这与LIU等[3]研究结果一致。皮疹主要发生于PE治疗患者，考虑可能与输入大量异体血浆有关；静脉穿刺部位感染、渗血主要与静脉穿刺是否顺利、操作者技术是否熟练有关；患者出现畏寒寒战、麻木抽搐可能与过敏反应及血钙水平降低有关。本组出现不良反应患者均经对症治疗后痊愈，未影响正常治疗。

本研究结果显示，3组患者治疗后血清ALT、TBIL、SCr及血氨水平显著低于治疗前，3组患者治疗后血清ALT、TBIL、SCr及血氨水平比较差异均无统计学意义；表明此3种治疗方案均可以有效清除血清ALT、TBIL、SCr及血氨。PE组和PE+PBA组患者治疗后血清ALB水平显著高于治疗前，PBA组患者治疗后血清ALB水平显著低于治疗前；PE组和PE+PBA组患者治疗后血清ALB水平显著高于PBA组，PE组与PE+PBA组患者治疗后血清ALB水平比较差异无统计学意义；表明PE、PE+PBA联合治疗方案均可以有效提高血清ALB水平。膜型血浆分离器在分离血浆的同时可较大程度地保留纤维蛋白、ALB等有益物质，因此，在置换大量正常血浆后，本研究中PE组与PE+PBA组患者血清ALB水平显著升高，而PBA组患者因在治疗过程中未补充血浆，导致治疗后血清ALB水平降低。蒋良君等[12]研究发现，PE降低血清TBIL和胆汁酸水平的效果更为显著[12]，与本研究结果不甚契合，究其原因可能与所使用的胆红素吸附柱不同有关，不同的胆红素吸附柱对胆红素的吸附能力有差异，导致治疗后血清TBIL水平下降幅度不一致。

PT、PTA既是判断肝衰竭的指标，也是预测肝衰竭患者预后的指标[10]。本研究结果显示，3组患者治疗后PT显著缩短，PTA显著升高；治疗后，PE组、PE+PBA组患者PT显著短于PBA组，PTA显著高于PBA组；但PE组与PE+PBA组患者治疗后PT、PTA水平比较差异均无统计学意义；表明此3种治疗方案均可以改善患者的凝血功能，但PE、PE+PBA联合治疗效果更显著；这可能与PE、PE+PBA联合治疗过程中补充血浆有关。

PE是常用的人工肝技术，其治疗肝衰竭的临床效果肯定，但是，PE需要消耗大量的新鲜冷冻血浆，不仅增加患者的治疗成本，而且在血浆不充足的情况下难以开展此技术[13]。目前，PE治疗过程中的血浆用量尚无统一标准，且缺乏恰当的评估血浆用量的方法。因此，如何减少PE治疗过程中的血浆用量是一个难题。本研究结果显示，3组患者治疗时间比较差异均无统计学意义，但PE+PBA组患者血浆用量显著少于PE组；提示PE和PBA联合治疗可以减少血浆用量，且未明显增加治疗时间。PBA治疗中使用的吸附柱对胆红素及各种毒素有较好的吸附能力，血浆中游离胆红素被吸附后，与血浆白蛋白结合的胆红素部分解离再被吸附，而白蛋白及凝血因子未被吸附清除，且PBA克服了血浆用量限制、血浆过敏、输血感染风险等PE治疗的缺点。PBA联合PE既充分发挥了2种治疗模式各自的治疗作用，又相互弥补了2种治疗模式单独应用时的不足。

综上所述，PE+PBA联合治疗乙型病毒性肝炎肝衰竭疗效肯定，安全可行，且可以减少血浆用量。但是，本研究样本量较小，尚有待进一步大样本研究验证。

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