伏立康唑致不良反应36例报告分析

钱瑛英，许雯雅

(德清县人民医院，浙江 德清 313200)

伏立康唑(Voriconazole，UK109496)是一种新型的第2代三唑类广谱抗真菌药物，由辉瑞公司开发，于2002年5月被批准上市。它的作用机制是通过竞争性抑制真菌羊毛甾醇14α-去甲基化酶(P45014DM)，使细胞膜重要组成成分麦角甾醇的生物合成受阻，同时使羊毛甾醇累积而发挥抗真菌作用[1]。体外试验表明伏立康唑具有广谱抗真菌作用，临床主要用于治疗免疫功能低下致严重侵袭性真菌感染[2]。随着城市化发展与人群流动的日益频繁，受感染的可能性也大幅度提高，因此伏立康唑在临床中的应用逐渐增多，虽然从药代动力学理论上能使患者获益[3]，但其不良反应(adverse erug reaction, ADR)在临床上应受到更多关注，有研究提示抗感染药物的ADR发生频率偏高[4]。现将我院2014至2017年上报的伏立康唑ADR病例进行统计分析，以了解我院伏立康唑所致ADR的特点及其一般规律，为临床合理用药提供参考。

1　资料与方法

1.1　资料来源

数据资料来源于2014至2017年，通过ADR管理平台上报的ADR报表，从中检索出由伏立康唑所致的36例ADR报告。

1.2　方法

1.2.1检索方法登陆ADR管理平台，通过ADR已报告板块，以通用名称“伏立康唑”对我院2014～2017年的数据进行检索，逐条进行记录。

1.2.2观察指标按照患者的性别、用药方案(包括给药剂量与途径)、年龄、临床表象和后期处理等进行统计、分析。

1.2.3数据处理方法将记录的相关指标逐条进行分类、排序、汇总、制表并进行分析。

2　结果与分析

2.1　患者性别及年龄

在36例ADR报告中，男性20例(55.6%)，女性16例(44.4%)，差异无统计学意义(χ2=0.884，P=0.673)。患者年龄分布：<20岁1例(12岁)，21～30岁5例，31～40岁7例，41～50岁6例，51～60岁3例，61～70岁6例，71～80岁3例，>80岁5例，各年龄段的患者数量基本持平。在治疗年龄较大(>60岁)患者时，注射用伏立康唑一般用量为200～250mg qd，较年轻患者(300～550 mg qd)低，所以其不良反应发生率有所控制。

2.2　伏立康唑所用剂型、用法用量及ADR发生时间

36例患者中，有34例(94.4%)为静脉滴注给药，2例(5.6%)为口服给药。不同的用药方式所致ADR发生例数及ADR平均发生时间见表1。

表1　剂量及不同给药途径下不良反应平均发生时间

2.3　伏立康唑所致ADR累及器官系统、临床表现与发生时间

伏立康唑所致的ADR主要以精神与行为障碍、神经系统与眼睛及其附件损伤为主，见表2。其中值得注意的是15例精神与行为障碍ADR的临床表现中，出现幻觉的病例多达13例，占86.67%，眼睛及附件损伤ADR的临床表现中多达10例。在所有病例中，不良反应均未导致死亡。

不良反应的发生时间主要集中在给药后的前5天，为29例，占比80.56%。其中精神与行为障碍ADR发生最快，临床表现以幻觉出现为主，平均发生在给药后1.08天。眼睛及其附件损伤ADR发生的平均时间为1.88天，临床表现以视物模糊为主。神经系统ADR发生平均时间在3.71天，临床表现以精神错乱、头晕为主。消化系统ADR发生时间较晚，平均发生时间在5.33天，临床上，主要表现为肝功能受损。皮肤及其附件损伤ADR平均发生时间为3.5天，以皮疹最常见。而值得注意的是全身性损伤中的过敏反应，其发生时间就在当天，发生过敏反应应立即进行处理。伏立康唑不良反应发生时间见表2。

2.4　ADR的处理及转归

36例ADR报告中，34例均在发生ADR后停药，给予相应的对症处理后好转，均未遗留后遗症或导致患者死亡；1例出现幻觉和1例出现视物模糊的患者，因严重感染未停用伏立康唑，继续用药后，在出现症状第二天症状均消失，见表3。2例患者出现ADR后，停用伏立康唑，改用其它药物后，症状逐渐消失。2例出现肝功能异常的患者停用伏立康唑后分别给予保肝类药物保护肝脏，而后肝功能恢复正常。1例出现皮疹的患者在停用伏立康唑后，加用甲强龙40mg每天2次治疗3天，症状好转。另外，1例患者出现过敏反应，立即停用伏立康唑，并给予肌注20mg异丙嗪以及静滴葡萄糖酸钙，而后病情好转。

表3　不良反应的发生后干预措施及转归情况

3　讨论

3.1　不良反应的发生与患者性别、年龄、过敏史的关系

在本院已上报的36例ADR报告中，男性与女性数量基本持平，各年龄段均有，且数量上也基本持平，不能得出不良反应的出现与患者性别、年龄是否存在相关的结论。据伏立康唑说明书报道，对药代动力学资料进行分析，结果显示静脉滴注或口服伏立康唑后，老年患者血药浓度较年龄较轻患者高80%～90%。而本院在用注射用伏立康唑治疗年龄较大(>60岁)患者时，一般用量为200～250mg qd，较年轻患者低，所以其不良反应发生率有所控制。另本次分析的病例中有1例患者为过敏反应，这说明临床医护人员仍没有充分重视患者过敏史以及过往用药史。

3.2　不良反应的发生与伏立康唑剂型、用药途径

经检索国家食品药品监督管理总局网站，目前国内取得批准文号的伏立康唑药品剂型有注射剂和口服制剂(片剂、胶囊与干混悬剂)。在报道的36例不良反应中，仅出现2例为口服伏立康唑片，且其不良反应发生时间为用药后的60天，其余34例均为注射用伏立康唑。说明了在临床应用中，注射用伏立康唑不良反应的多发可能是因为伏立康唑常规口服剂量的稳态血药浓度更低，在不影响疗效的情况下，安全性更高，所以在临床应用中需多加观察[5]。临床应用时需注意科学选用给药方式，确保安全用药。

3.3　临床药师可进行的伏立康唑药学监护

首先，应做好疾病治疗前危险性评估，预防不良反应发生。由于不同患者疾病不同且可能存在着多种隐匿性的复杂疾病，在疾病治疗时常常会忽略患者本身已有的基础性疾病，特别是如神经性疾患等不易察觉的疾病。在患者使用伏立康唑治疗时，会增加不良反应发生的的可能性[6]。因此临床应用时，临床药师与临床医师需相互协助，有效沟通，通过病史采集、药史采集等全面了解患者可能潜在的疾患风险，必要时采取适当措施进行干预或者用其他药物替代进行治疗，以减少伏立康唑不良反应的发生。

伏立康唑致不良反应报道较少，尤其是精神行为障碍与神经系统类不良反应，此类不良反应在说明书中并未明确提及，医生护士对此了解甚少。另需特别注意老年人用药，无论患何种疾病，均易出现各类不良反应，这可能与其肝脏代谢功能下降，血药浓度过高导致[4, 7]。这就更需要医生、药师、护士在这类患者使用伏立康唑时细心观察及时发现不良反应，加强用药全过程的监测。

参考文献