乳腺癌新辅助化疗蒽环序贯紫杉方案剂量密集与三周方案的比较

郭海巍，宋向阳，孙可望，袁宏钧，忻　莹

(浙江省人民医院，杭州医学院附属人民医院，浙江 杭州 310014)

2003年CALGB 9741临床试验[1]结果显示剂量密集型辅助化疗(双周化疗)可以明显提高乳腺癌患者的无病生存期及总生存期，国内同样有一些研究表明剂量密集型方案在辅助化疗中的地位[2]。但在新辅助治疗中未见比较剂量密集型与三周EC方案优劣的报道。本研究通过分析40例术前行EC-T方案新辅助化疗的乳腺癌病例，比较剂量密集EC-T(epirubicin and cyclophosphamide followed by taxanes，表阿霉素+环磷酰胺序贯紫杉醇)，与3周EC-T方案的疗效及毒副作用。

1对象和方法

1.1　研究对象

回顾性分析我院甲乳外科2015年1月至2017年1月期间接受EC-T(紫杉醇或多西紫杉醇)新辅助化疗方案的乳腺癌患者共40例。40例患者的临床特征见表1。其中三周组30例，年龄30～72岁，平均(50.8±8.9)岁； 剂量密集组10例，年龄35～55岁，平均(46.6±7.2)岁。2组间年龄比较，t=1.341，P=0.195，差异无统计学意义。平均随访时间(10.3±5.4)月。根据免疫组化结果进行临床分子分型(St Grallen 2015)，其中Luminal A型11例，Luminal B型 17例，三阴性 7例，Her-2阳性型 5例，见表1。化疗前全身评估确定临床分期,根据美国肿瘤联合会AJCC乳腺癌分期(第七版)[3]。所有病例均经B超引导下空芯针穿刺活检，病理证实为乳腺癌，并行免疫组化检查雌激素受体(ER)，孕激素受体(PR)，人表皮生长因子受体-2(Her-2)和Ki-67。

表1　研究对象临床特征分布

1.2　研究方案

三周组，表阿霉素90mg/m2，环磷酰胺600mg/m2静滴d1，每3周1个疗程，4个疗程后序贯多西紫杉醇100mg/m2静滴，每3周1个疗程，共8个疗程；治疗性或预防性应用粒细胞集落刺激因子G-CSF支持。剂量密集组，表阿霉素90mg/m2，环磷酰胺600mg/m2静滴d1，每2周1个疗程，4个疗程后序贯紫杉醇175mg/m2静滴，每2周1个疗程，总共8个疗程。全程给予预防性G-CSF支持。所有患者于4～8次化疗后2周左右行手术治疗(新辅助化疗过程中若评估为进展或疾病稳定，将根据临床情况决定是否直接手术治疗，其中8次化疗后手术患者29例，4～7次化疗后手术患者11例)。

1.3　评价标准

按RECIST1.1实体瘤评价标准[4]分为：完全缓解(CR)，部分缓解(PR)，疾病稳定(SD)，进展(PD)和病理上完全缓解(pCR)，以CR+PR为有效。按通用不良事件术语标准4.0版(CTCAE v4.0)[5]评价毒性副作用。

1.4　统计学处理

采用SPSS19软件进行数据分析，通过卡方检验(连续性校正卡方检验)分析2组之间的差异性，P<0.05认为差异有统计学意义。

2　结果

2.1　新辅助疗效

40例患者随访率100%，平均随访时间(10.3±5.4)月，其中剂量密集组随访过程中1例于术后6个月出现肝转移；三周组1例于术后10个月出现骨、肺转移，1例于术后3月出现骨转移，1例于术后2年出现多发转移。

表2　不同化疗方案的新辅助化疗结果

2.2　毒副作用

化疗期间三周组粒细胞减少发生率46.7%，剂量密集组粒细胞减少发生率50.0%，χ2=0.033，P=0.855，差异无统计学意义。所有患者通过GSF的支持治疗均完成化疗。见表4。

表4　40例乳腺癌不同化疗方案

3　讨论

新辅助化疗的概念最早在1982年提出，指在手术前给予化疗，然后再手术或放疗[6]。目前，乳腺癌新辅助化疗已成为规范化治疗方案之一，其目的在于降低肿瘤负荷，为手术创造机会，增加保乳可能，并提供药敏及预后信息。含蒽环类及紫衫类药物的方案是新辅助化疗最常用方案。剂量密集型是指剂量不变而缩短给药间隔，由通常的3周化疗缩短为2周。其主要依据是Gompertzian 数学模型[7]，因为中心坏死、血供不足和凋亡等原因，体积大的肿瘤生长速度减慢，体积越小的肿瘤生长速度越快。化疗期间肿瘤体积缩小，残存肿瘤细胞重新生长速度增快，每2周或更短时间给药可以最大程度地杀伤肿瘤，并且抑制耐药细胞的繁殖。

本研究比较了剂量密集组与三周组在新辅助治疗中的意义。研究发现4次化疗后剂量密集组总有效率50%，三周组总有效率53.3%，2组之间并无差异(P>0.05)。末次化疗后剂量密集组总有效率60.0%，三周组总有效率70.0%，2组之间的差异也没有统计学意义(P>0.05)。这可能是由于本研究样本量相对较小，2组间差异不明显。但初步的研究提供了有用的信息，剂量密集型新辅助化疗与三周组相比在疗效方面无明显差异，但缩短了化疗时间，具有很强的可行性，为进一步临床随机对照研究提供了临床基础资料。

此外，临床上EC方案化疗的副作用包括脱发、骨髓抑制、消化道反应、口腔溃疡、外周神经毒性、心脏毒性等，较为常见且对是否再次化疗影响最多的是粒细胞减少[8]。这类患者通过应用G-CSF大部分可完成化疗。其它毒副作用发生率较小，且经临床处理后大多不影响后续治疗[9]。因此，本研究主要统计分析2组之间粒细胞减少的情况。本研究发现，由于G-CSF的预防性应用，剂量密集组粒细胞减少的发生与三周组相比，差异无统计学意义(P>0.05)。相对于三周组而言，患者可耐受剂量密集组化疗毒性作用。

总的来说，三周及剂量密集型EC-T方案用于乳腺癌新辅助化疗均有较好的疗效。相对于三周新辅助化疗，剂量密集组的优点在于大大缩短疗程周期，减少患者化疗的时间。且在近期疗效方面与三周组无显著差异。而2组的生存获益、局部复发、远处转移等长期疗效评估还有待进一步随访探究。剂量密集型新辅助化疗在乳腺癌的应用值得进一步研究。

参考文献