甘精胰岛素联合预混胰岛素疗法与预混胰岛素对长病程T2DM患者的疗效比较

励晶 王黎明 陈奋 夏东霞 陈曦 张波华

目前传统的早晚餐前预混胰岛素注射在长病程的2型糖尿病患者中临床应用较广，但该疗法不能提供满意且平稳的血糖控制。临床上常将2次/d预混胰岛素注射效果不佳的患者转为basal-bolus模式（如甘精胰岛素+餐时胰岛素）。然而，随着病程的进展，胰岛B细胞功能的进行性衰退，basal-bolus模式由最初的1+1模式逐渐过渡为1+3模式，以期达到理想的血糖控制。研究表明，注射甘精+0-3针谷赖胰岛素组有将近40%的患者需要注射餐前谷赖胰岛素≥2次/d［1］。因此，需要一种简便有效的方法来进一步改善预混胰岛素治疗效果不佳的长病程T2DM患者血糖谱。作者在临床上采用甘精+预混胰岛素早餐前同时注射的疗法，以此来模拟basal-bolus模式，以期为长病程的2型糖尿病患者找到更简便有效的胰岛素治疗模式。

1 临床资料

1.1 一般资料 纳入2016年1月至12月就诊于本院内分泌科的2型糖尿病患者。纳入标准：（1）受试者为中国2型糖尿病患者（世界卫生组织标准，1999年），年龄 ＞50 岁，病程 ＞10 年，20kg/m2＜BMI＜40kg/m2，既往稳定使用门冬胰岛素30（诺和锐30特充，丹麦诺和诺德公司）2次/d注射方案且口服阿卡波糖和二甲双胍片≥3个月。（2）6.5%≤糖化血红蛋白（HbAlc）≤12%，且1周平均空腹血糖（FBG）＞7mmol/l和（或）1周平均餐后2h血糖（2hPG）至少有1餐＞11mmol/L。（3）愿意并能够使用血糖仪进行血糖监测，愿意及能够填写研究问卷，愿意并能够在入组前签署书面知情同意书。排除标准：（1）孕妇，拟妊娠或哺乳期妇女。（2）伴有糖尿病急性并发症如糖尿病酮症酸中毒，高渗昏迷患者。（3）肝肾功能不全患者（谷丙转氨酶为正常上限＞2倍者；有明显肾脏疾病或血肌酐≥133μmol/L者）。（4）伴有其他内分泌代谢性疾病﹑新近发现肿瘤﹑自身免疫性疾病的糖尿病患者。（5）伴有甲状腺﹑垂体﹑肾上腺等疾病的糖尿病患者。（6）同时或3个月内参加过其他研究者。（7）近3个月使用类固醇激素治疗等情况。（8）近3个月使用过除阿卡波糖及二甲双胍之外的口服降糖药物。有以下情况之一者退出本研究：对甘精胰岛素﹑二甲双胍及阿卡波糖出现过敏﹑严重不良反应或不能耐受者；不能按要求进行本研究者；因其他因素不能继续进行本研究，记录退出理由。所有患者均签署知情同意书，并经医院伦理委员会批准。

1.2 研究方法 本研究采用单中心﹑随机﹑平行对照临床试验。随机和盲法：入选患者应用交互式语音应答系统按1：1比例随机分配入预混胰岛素组和甘精+预混胰岛素组。由计算机系统完成随机序列分配，由于胰岛素剂型和剂量的差异，本研究未采用盲法，因此，研究人员和患者都清楚所采用的治疗方案，但研究者并不知晓各治疗组的相关数据直至研究结束。从治疗开始至研究结束，研究团队在监管研究和数据分析的过程中均采用盲法。研究前对两组患者均进行糖尿病饮食及运动疗法教育，同时教育患者掌握血糖仪使用方法和自我监测常识﹑掌握低血糖症状及应对措施并记录在案。记录基线资料（试验前1周）：患者年龄﹑性别﹑病程﹑体重指数（BMI）﹑三餐2hPG（取各时点1周血糖谱均值）﹑胰岛素剂量等。要求患者第1～4周每3天监测一次空腹及三餐2hPG血糖，并根据血糖谱调整胰岛素及口服用药。为期26周的研究中，要求每位患者门诊随访15次，其中1～4周1次/周，5～26周1次/2周，以协助患者调整胰岛素剂量及口服用药。第26周监测1周的三餐前血糖﹑三餐2hPG及睡前血糖（取各时点1周血糖谱均值）。同时测定HbA1C﹑BMI，记录日胰岛素剂量，上交低血糖事件记录册。将符合受试条件的患者随机分入“预混胰岛素”组和“甘精+早餐预混”组。本研究中研究者对随机化的分配隐藏如下：事先将分配序列装于按顺序编号的密封内衬铝箔纸的信封中。对负责招募和评估受试者的研究人员隐藏分配顺序，招募时将受试者的姓名和出生日期写在信封上，并将密封信封和受试者的基线信息记录于电脑的文件夹中。信封内的复写纸将患者信息撰写于信封内的分配卡上。然后由第二位研究人员观看电脑中的相应文件夹，确认写上受试者姓名后的信封仍然密封。只有在招募受试者完成基线评估后才打开相应的信封，并分配入两组。两组同时予阿卡波糖片100mg，3次/d；二甲双胍片0.5，3次/d；嘱两组患者三餐定时定量。（1）对照组的胰岛素剂量调整：继续门冬胰岛素30早晚餐前注射模式，并根据患者空腹及三餐后血糖谱情况调整胰岛素用量，直至2hPG及空腹血糖达标。（2）观察组的胰岛素模式及剂量调整：停用“早晚餐前门冬胰岛素30”，将原门冬胰岛素30的日剂量减半，并加用甘精胰岛素（来得时，法国赛诺菲安万特公司）。门冬胰岛素30与甘精胰岛素以1：1起始，并根据空腹血糖调整甘精胰岛素，空腹血糖每超过目标值1mmol/L，每3天增加甘精胰岛素2U。根据早午餐2hPG调整门冬胰岛素30，2hPG每超过目标值1mmol/L，每3天增加门冬胰岛素30特充2U，直至早午餐2 hPG达标。（3）治疗目标：两组 FBG 5～7mmol/L，三餐 2hPG 6～10mmol/L，由于本次研究对象为长病程的T2DM患者，病程均＞10年，该人群低血糖发生率高。故不同于ADA指南，本研究放宽治疗目标，目前对于长病程T2DM患者的HbA1C的治疗目标尚无统一界定。本研究根据临床经验，制定了第一治疗目标为HbA1C＜7.5%，第二治疗目标HbA1C＜7.0%。

1.3 观察终点 主要观察终点是研究结束时两组HbA1C﹑FBG及三餐2hPG的变化。次要观察终点：（1）HbA1C＜7.5%和 HbA1C＜7.0%达标率。安全性终点：包括患者入组及研究结束时胰岛素剂量及体重的变化，随访期间低血糖事件发生，包括总体低血糖事件﹑夜间低血糖事件﹑重度低血糖事件。同时其他不良反应记录在案，进行两组间比较。实验室检查：采用美国强生血糖仪（USA）。进行基线（试验前1周）及试验结束时（第26周）指端毛细血管血糖谱监测。采用美国BIO-RAD公司生产的高压液相色谱仪（HPLC）测定试验前后的HbA1C。专职护士测量计算患者BMI，并记录试验前后的日胰岛素剂量。如患者在治疗过程中出现心悸冷汗﹑乏力﹑饥饿感等症状，且测指端毛细血管血糖＜3.9mmol/L，定义为低血糖。记录低血糖程度及时间并分析原因，如能排除非药物因素，嘱患者电告医生，由医生予胰岛素剂量调整。

1.4 统计学方法 采用SAS 6.12 统计软件。计量资料以（）表示，组间比较采用t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

278例患者被随机分入观察组与对照组，至研究结束时，对照组和观察组分别有11例患者因药物不良反应或失访中断了研究，最终有256例患者列入统计分析。预混胰岛素组（128例）中男 63例，女65例；平均年龄（63.9±13.4）岁，平均病程（15.3±5.2）年。甘精+预混胰岛素组（128例），男64例，女64例；平均年龄（64.5±12.3）岁，平均病程（15.6±5.1）年。两组一般资料比较差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。两组治疗后各项指标的比较见表1。

表1 两组患者治疗前后的各项指标比较（）

表1 两组患者治疗前后的各项指标比较（）

注：两组与治疗前比较，*P＜0.05；治疗后与预混胰岛素组比较，#P＜0.05

甘精+预混胰岛素组（n=128）BMI（Kg/m2） 24.4±2.0 24.5±2.3 24.5±2.1 24.4±2.2 HbA1C（%） 8.9±1.8 9.1±1.6 7.9±1.2* 7.4±1.2*#HbA1C＜7.0%的达标率（%） 12.5 11.5 15.6 26.9*#HbA1C＜7.5%的达标率（%） 27.3 26.1 40.6* 59.2*#FBG（mmol/L） 8.4±2.1 8.3±2.1 7.4±2.1* 6.2±2.0*#早餐2hPG（mmol/L） 14.4±3.1 14.6±3.0 11.6±2.7* 9.8±2.2*#午餐2hPG（mmol/L） 13.8±2.9 14.1±2.5 11.3±2.6* 9.5±2.4*#晚餐2hPG（mmol/L） 12.2±2.2 12.2±2.0 9.8±2.2* 10.2±2.2*日胰岛素量（U/d） 40.6±8.4 41.5±8.6 51.9±7.9* 42.9±7.6#治疗后甘精胰岛素量（U/d） / / / 24.8±7.9总体低血糖事件［次/（患者·年）］ / / 15.2 7.8#白天低血糖事件［次/（患者·年）］ / / 11.5 6.5#夜间低血糖事件［次/（患者·年）］ / / 3.6 1.2#严重低血糖事件［次/（患者·年）］ / / 2.7 0.6#两组患者基线特征 两组治疗后各项指标的比较预混胰岛素组（n=128）甘精+预混胰岛素组（n=128）预混胰岛素组（n=128）

3 讨论

本研究通过单中心随机对照临床试验，在长病程的2型糖尿病患者人群中，比较了2次/d预混胰岛素注射与甘精+预混胰岛素注射疗法的疗效及安全性。结果表明，甘精+预混胰岛素组患者的HbA1C水平和HbA1C＜7.5%达标率均优于2次/d预混胰岛素组，且前者的空腹血糖和早午餐2hPG水平低于后者。甘精+预混胰岛素组患者的总体和夜间低血糖发生率均低于预混胰岛素组。本研究发现甘精+预混胰岛素疗法较2次/d预混胰岛素疗法对于血糖谱的控制更具优势。

需要强调的是，甘精+早餐预混组的患者取消了晚餐前胰岛素注射，但其晚餐2hPG水平与预混胰岛素组无显著差异，主要有以下三个原因：（1）晚餐前需要餐时胰岛素注射的患者比例并不高。多数西方人一天之中的晚餐最丰盛，摄入的热卡最高，因而晚餐后血糖常为三餐中最高［2］。而多数中国老人讲究晚餐清淡，摄入热卡相对少，晚餐后血糖并不高于午餐，因而晚餐前需要注射餐时胰岛素的患者比例不高。无论是在基线还是研究结束时，本研究中的晚餐2hPG血糖并非三餐中最高的。这一现象同样在中国1+1协作组的冯凭等［3］的研究中得到印证，该研究组发现“1+1”模式中门冬胰岛素在早餐前追加胰岛素比例最高（55.93%），而晚餐前的注射比例最低（20.34%）。说明晚餐前需要餐时胰岛素的患者比例小可能是中国老年2型糖尿病患者的特点。（2）甘精胰岛素在晚餐时仍稳定发挥基础胰岛素的作用，而阿卡波糖在此基础上能协同降低晚餐后血糖。相对西方人的饮食习惯，中国患者的饮食含有较高比例的碳水化合物，因此a-糖苷酶抑制剂对于降低中国患者餐后血糖的疗效显著优于欧美国家的2型糖尿病人群［4］。阿卡波糖通过延缓碳水化合物吸收起到了“削峰”的作用。因此从一定程度上减少或替代了餐时胰岛素的剂量，进一步降低晚餐时胰岛素患者的注射比例。（3）对照组部分患者因预混胰岛素的特性（午夜中效胰岛素峰值出现），易发生半夜或凌晨低血糖，不得不减少晚餐前门冬胰岛素30的剂量，因此影响了患者晚餐后血糖的达标。

既往研究表明，basal-bolus 模式（地特胰岛素+三餐时门冬胰岛素）较双时相门冬胰岛素能更有效降低 HbA1C水平［5］。另有研究表明，灵活的甘精+餐时胰岛素给药方案要优于固定的预混胰岛素方案［1］。在本研究中，早餐前甘精+预混胰岛素模式的疗效同样优于2次/d预混胰岛素模式，而且与basal-bolus 模式比较，注射更简便灵活，免去每日多次餐时胰岛素注射，因此可能会提高患者的治疗依从性和生活质量。

在安全性方面，甘精+早餐预混胰岛素模式无论是总体低血糖﹑夜间低血糖还是严重低血糖事件，均明显少于2次/d预混胰岛素注射模式。虽然预混胰岛素组的低血糖事件多于甘精+早餐预混胰岛素组，导致前者低血糖后被迫进食的几率高于后者，但两组BMI在研究结束时无明显差异，主要是两组都良好的执行了饮食及运动辅助治疗，因此在血糖改善的同时，体重得到了良好的控制。

［1］ Riddle MC,Rosenstock J,Vlajnic A,et al．Randomized,1-year comparison of three ways to initiate and advance insulin for type 2 diabetes:twice-daily premixed insulin versus basal insulin with either basal-plus one prandial insulin or basal-bolus up to three prandial injections．Diabetes Obes Metab,2014,16(5):396-402．

［2］ Lankisch MR,Ferlinz KC,Leahy JL,et al．Introducing a simplified approach to insulin therapy in type 2 diabetes:a comparison of two single-dose regimens of insulin glulisine plus insulin glargine and oral antidiabetic drugs． Diabetes Obes Metab, 2008,10(12):1178-1185．

［3］ 天津“1+1”研究协作组．口服降糖药联合甘精胰岛素及餐前一次门冬胰岛素的治疗达标研究-1+1研究．国际内分泌代谢杂志,2011,31(1):1-4．

［4］ Ma RC,Chan JC．Type 2 diabetes in East Asians: similarities and differences with populations in Europe and the United States． Ann NY Acad Sci,2013,1281:64-91．

［5］ Liebl A,Prager R,Binz K,et al．Comparison of insulin analogue regimens in people with type 2 diabetes mellitus in the PREFER Study: A randomized controlled trial． Diabetes Obes Metab,2009,11:45-52．