盐酸美金刚联合复方海蛇胶囊治疗阿尔茨海默病的临床研究

陈嫣 于恩彦★ 廖峥娈 谭云飞 仇雅菊 朱俊鹏

阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD）是最常见的痴呆类型且是世界性的健康问题，据2015年世界阿尔茨海默病研究报告［1］显示，目前全球约有4680万痴呆患者，每3.2秒就产生一个痴呆患者。目前治疗AD的药物主要基于乙酰胆碱酯酶抑制剂（ChEIs）或者N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDA）拮抗剂，但仍旧无法完全阻挡AD恶化的进程。而联合应用ChEIs和NMDA受体拮抗剂在对于AD的长期疗效研究结果却完全不同。我国中药制剂复方海蛇胶囊被证实对治疗AD 在1年内有效，且不良反应少，老年人能良好耐受［2］，也有研究发现美金刚联合复方海蛇胶囊能够有效改善中-重度AD患者的激越症状［3］，但目前尚未发现其与美金刚联用治疗AD的疗效报道，因此，作者尝试使用美金刚联合复方海蛇胶囊，观察其对AD患者的疗效及耐受性。

1 临床资料

1.1 一般资料 纳入2015年10月至2016年6月浙江省人民医院记忆门诊就诊的AD患者共54例，其中男19例，女35例；年龄65～85岁，平均年龄（76.54±8.51）岁。入选标准：（1）符合美国神经病学会﹑语言障碍和卒中老年性痴呆和相关疾病学会（INCDSADRDA）制定的AD“可能”诊断标准。（2）年龄50～85岁，小学以上文化程度。（3）简易精神状态检查（MMSE）：6～20分（包括界值）。（4）Hachinski缺血量表（HIS）评分≤4分。（5）头颅MRI提示海马﹑颞叶或顶叶脑萎缩。（6）患者要有1名可靠且知情的照料者，可以在研究期间陪护患者参加每次随访。（7）入组前4周未服用盐酸美金刚﹑复方海蛇胶囊。（8）体格检查及实验室检查提示可较好完成随访及量表评估，如听力及视力状况等。排除标准：（1）其他因素导致的痴呆如脑血管性病变﹑颅内占位﹑感染及其他物理﹑化学因素。（2）严重的心血管﹑肺﹑肝﹑肾和造血系统等疾病。（3）除AD以外的严重的神经精神疾病。（4）精神活性物质所致精神障碍。（5）存在言语﹑听觉等障碍难以对研究药物的有效性和安全性做出确切评价者。（6）对盐酸美金刚（丹麦灵北药业）﹑复方海蛇胶囊（浙江杭康药业有限公司）及其衍生物过敏者。所有入组对象均为右利手并签署知情同意书，方案经浙江省人民医院伦理委员会审核通过（2013KY063）。两组患者基线资料见表1。

1.2 方法 将符合入选标准的AD患者按随机数字表法随机分为观察组（美金刚和复方海蛇胶囊联合治疗）和对照组（美金刚单药治疗）。美金刚片5 mg/d起步，加量5mg/周，直至达到20 mg/d。复方海蛇胶囊0.3 g/次起步，给药3次/d，加量0.9g/周，直至达到0.9g/次，3次/d。采用前瞻性﹑开放性研究，观察6个月，比较两组简易智力状态检查量表（MMSE）﹑日常生活量表（ADL）﹑神经精神科问卷（NPI）﹑不良反应量表（TESS）的变化，并进行统计分析。

1.3 统计学方法 采用SPSS23.0统计软件包。计量资料以（）表示，组内比较采用配对样本t检验，年龄﹑病程﹑受教育程度采用独立样本t检验。计数资料采用Pearson χ2检验。组间MMSE﹑ADL及NPI比较采用协方差分析，基线值作为协变量，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者一般人口学资料及基线临床症状比较 基线时入组共54例，观察组25例，对照组入组29例。两组在年龄﹑性别﹑病程﹑受教育程度﹑基线MMSE﹑ADL及NPI评分差异均无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 两组患者一般人口学资料及基线临床症状比较（）

表1 两组患者一般人口学资料及基线临床症状比较（）

观察组 对照组 t/χ2值 P值年龄（岁） 77.2±8.6 75.9±8.6 0.53 0.60性别（男/女，n） 9/16 10/19 0.01 0.91受教育年限（年） 8.4±3.1 7.1±5.7 1.06 0.30病程（月） 27.1±20.6 23.8±13.9 0.70 0.49基线MMSE（分） 17.2±3.8 15.6±4.1 1.46 0.15基线ADL（分） 23.3±11.5 20.0±7.5 1.22 0.23基线NPI（分） 14.7±23.0 8.3±9.4 1.29 0.21

2.2 两组患者治疗前后MMSE﹑ADL及NPI评分的比较 见表2。

表2 两组患者治疗前后MMSE、ADL及NPI评分的比较［分，（）］

表2 两组患者治疗前后MMSE、ADL及NPI评分的比较［分，（）］

组别 例数 基线 6个月末 t值 P值观察组 25 17.2±3.8 19.0±3.7 4.62 0.00 MMSE 对照组 29 15.6±4.1 17.2±4.3 3.06 0.003观察组 25 23.3±11.5 19.7±7.1 3.01 0.006 ADL 对照组 29 20.0±7.5 20.7±8.0 3.70 0.001观察组 25 14.7±23.0 8.6±14.6 2.15 0.042 NPI 对照组 29 8.3±9.4 9.0±9.3 1.93 0.063

2.3 两组间治疗后MMSE﹑ADL及NPI评分的比较 见表3。

表3 两组间治疗后MMSE、ADL及NPI评分的比较［分，（）］

表3 两组间治疗后MMSE、ADL及NPI评分的比较［分，（）］

组别 n MMSE ADL NPI观察组 25 19.0±3.7 19.7±7.1 8.6±14.6对照组 29 17.2±4.3 20.7±8.0 9.0±9.3 F值 13.08 14.15 4.99 P值 0.001 0.000 0.030

2.4 不良反应 观察组患者仅有2例出现恶心的不良反应，对照组有1例恶心，1例头晕症状，均随着药物的逐渐使用而消失。

3 讨论

本研究是目前中国第一个观察美金刚与复方海蛇胶囊联合治疗阿尔茨海默病临床疗效的研究，本研究发现单用美金刚能明显改善AD患者的认知及ADL症状，而美金刚联合复方海蛇胶囊能够明显改善阿尔茨海默病的临床症状，包括BPSD症状，疗效优于单用美金刚。美金刚是一种非竞争性NMDA受体拮抗剂，可以防止Ca2+离子经NMDA通道的内流，拮抗谷氨酸的兴奋性毒性。对NMDA诱导产生损伤后的胆碱能神经元有保护作用［3］；在慢性神经炎症时对胆碱能神经元的效应有保护作用，并抑制小胶质细胞的活化［4］；减少Aβ在APP/PS转基因动物的沉积；减少tau蛋白的磷酸化，从而治疗AD患者的临床症状。有研究发现，美金刚对中-重度AD患者的认知及整体功能有利，但并不能延缓疾病的病程［5］。本研究同样证实美金刚可以改善AD的临床表现，但与复方海蛇联用后，疗效更佳，其对AD伴发的BPSD也有明显的改善，与于恩彦等［3］的研究结果基本相同。复方海蛇胶囊是我国自主研发的以海洋生物提取物为主要成分的神经系统治疗药物。其主要成分来源于海蛇﹑海参﹑石菖蒲和远志。海蛇成分含有丰富的氨基酸及大量矿物元素﹑蛋白和糖类，这些物质可以参与中枢神经递质的合成以及脑区蛋白质的合成与调节。细胞与分子学水平的基础研究［6］提示，其能明显增加大脑中的乙酰胆碱含量及超氧化物歧化酶，同时降低谷氨酸及过氧化脂质水平，起到改善认知和记忆功能的作用。体外细胞的培养实验发现复方海蛇胶囊促进神经细胞生长的作用，改善自由基代谢与微循环，降低血粘度，达到改善细胞功能的目的［6］。动物试验提示经口服复方海蛇胶囊的大鼠，脑组织中谷氨酸含量有明显下降趋势，而且可调节大鼠脑组织乙酰胆碱含量［7］。在临床试验中，更进一步证实经复方海蛇胶囊治疗后AD患者的MMSE﹑ADAS-cog等评分有明显改善［8］。因此，作者认为美金刚联用复方海蛇胶囊能进一步降低谷氨酸水平，进一步改善AD患者的临床症状。

目前，临床上面临仅适用单一药物长期效果不佳的情况，研究显示美金刚并不能延缓AD的长期病程进展［9］。不同机制益智药物联合治疗疗效目前尚无定论，有研究发现美金刚联合多奈哌齐可有效改善AD患者的认知﹑ADL及BPSD的症状，但不良反应明显，如恶心呕吐等胃肠道反应以及心血管不良反应［10］。而Molino等［11］对13篇RCT研究进行Meta分析发现美金刚联合多奈哌齐并无显著疗效上的优势。而复方海蛇胶囊作为一味中成药制剂，具有取材天然﹑作用平稳﹑毒副作用少等优点，在AD的治疗中可作为联合治疗的方案之一。

综上所述，美金刚联合复方海蛇胶囊和美金刚单药治疗都能较好保持AD患者的临床症状不再恶化，但联合治疗的改善程度优于单药治疗，安全性和耐受性均较好。

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