甘精胰岛素/利司那肽复方制剂在2型糖尿病中的临床应用

蒋淑娟(译者)，章秋(审校)

安徽医科大学第一附属医院内分泌科，安徽 合肥 230022

1 2型糖尿病使用甘精胰岛素/利司那肽的基础原理

2型糖尿病是因血糖稳态失调导致的慢性进行性疾病。维持血糖稳定是预防糖尿病血管并发症的关键。为了这一长期目标，各类不同机制的降糖药陆续上市，包括最近上市的胰高糖素样肽-1受体激动剂(glucagon-like peptide-1 receptor agonist,GLP-1RA)，二肽基肽酶-4(dipeptidyl peptidase-4,DPP-4)抑制剂和钠-葡萄糖转运体-2(sodium glucose cotransporter-2,SGLT-2)抑制剂。

2型糖尿病指南强调个体化、阶梯式的药物治疗方式，基础药物治疗的选择基于患者的一些关键特征，包括低血糖、并发病(心肾疾病、体重)，也包括药物特点(给药途径、频次、花费、不良反应)。同时也要考虑不同降糖药的不良反应也是不同的，如：部分药物增重[磺脲类、格列奈类、噻唑烷二酮类(Thiazolidinediones,TZD)、胰岛素]，部分减重(二甲双胍、GLP-1RA、SGLT-2抑制剂、α-糖苷酶抑制剂)或对体重是中性的(DPP-4抑制剂)。部分也增加低血糖风险(磺脲类、胰岛素、格列奈类)；部分有胃肠道不良反应(二甲双胍、GLP-1RA、α-糖苷酶抑制剂)、乳酸酸中毒(二甲双胍)、骨折、水肿/心衰(TZD)、或生殖-泌尿系感染、多尿、低血容量/低血压/眩晕和增加低密度脂蛋白水平(SGLT-2抑制剂)。

二甲双胍依旧作为一线药物被推荐给大多数患者。然而随着病情的进展，通常需要两种以上药物进行强化治疗。目前，很多药物可便捷地联用，或者采用可调剂量的固定比例的复方制剂使用，这些药物的应用都能进一步提高患者的依从性。基础胰岛素+GLP-1RA联合治疗是加强药物治疗以改善血糖控制的一种策略，由于它们的机制互补，并且比其中任何一种药物单独治疗都具有更少更轻的不良反应。

2 哪些患者适用甘精/利司复方制剂

在欧洲，甘精胰岛素/利司那肽复方制剂(联合二甲双胍)被批准用于成年2型糖尿病，尤其是二甲双胍±其他口服降糖药(oral antidiabetic drug,OAD)，或联用基础胰岛素血糖仍控制不佳的患者(译者注：欧洲适应证已更新为用于成人2型糖尿病饮食、运动治疗以外的一个联合治疗以改善血糖控制)。在美国，甘精胰岛素/利司那肽复方制剂被批准用于成人2型糖尿病饮食、运动治疗外的一个联合治疗以改善血糖控制。

在欧洲，甘精/利司复方制剂有两种浓度的注射笔芯，可配合不同剂量容量的注射笔。

● Suliqua 100U/mL+50μg/mL溶液填充至预填充笔，一次输注10～40U甘精胰岛素+5～20μg利司那肽，称为Suliqua(10～40)笔。

● Suliqua 100U/mL+33μg/mL溶液填充至预填充笔，一次输注30～60U甘精胰岛素+10～20μg利司那肽，称为Suliqua(30～60)笔。

3 甘精胰岛素/利司那肽的药理学特征

3.1 药物代谢动力学特征甘精胰岛素和利司那肽的治疗靶点在糖调节的不同通路上。两者机制互补使得其固定比例的复方制剂可持续降低空腹血糖(甘精胰岛素的主要靶点)和三餐后血糖(利司那肽的主要靶点)，从而改善血糖的控制。

● 甘精胰岛素降低血糖主要通过抑制肝糖的产生。

● 利司那肽是一种高选择性、与GLP-1受体结合具有高亲和力的受体激动剂。与内源性GLP-1一样，通过葡萄糖浓度依赖的方式来调节血糖稳态。当血糖升高时，它能促进胰岛素的分泌；正常血糖时则不会，因此，低血糖风险较低。它还以葡萄糖浓度依赖的方式抑制胰高血糖素的分泌，从而保留了发生低血糖的患者中胰高血糖素分泌的抢救机制，同时延缓胃排空，通过降低葡萄糖的吸收速率而降低了餐后血糖的水平。它主要在餐时发挥作用。

甘精胰岛素+利司那肽联用的降糖疗效优于单用其中一个药。研究表明，在一项针对接受二甲双胍治疗的T2DM患者的研究中，利司那肽+甘精胰岛素对第一时相胰岛素分泌具有加和作用(P＜0.05)。

3.2 药代动力学特征药代动力学研究显示，在1型糖尿病中甘精胰岛素或利司那肽采用分别皮下注射与联合注射，药物在机体中的暴露无显著临床相关差异；甘精/利司复方制剂皮下注射后，甘精胰岛素无明显血药峰值，利司那肽的最大血浆浓度达峰时间中位数是2.5～3h；甘精胰岛素和利司那肽的表观分布容积分别为1700L与100L。

甘精胰岛素能在糖尿病患者体内快速地代谢成为两种活性代谢产物(M1和M2)，皮下注射甘精胰岛素的效应产生主要归功于M1(主要循环代谢产物)的暴露。作为肽类，利司那肽主要通过肾脏过滤、肾小管重吸收和代谢降解而发生，产生的较小的肽和氨基酸随后重新进入蛋白质代谢途径；2型糖尿病患者接受多次给药后，显示利司那肽半衰期均值≈3h，平均清除率≈35L/h。

4 甘精胰岛素/利司那肽复方制剂的临床疗效

LixiLan-O和LixiLan-L Ⅲ期临床研究评估了甘精胰岛素/利司那肽复方制剂治疗2型糖尿病的临床疗效。LixiLan-O研究主要针对使用二甲双胍治疗≥3个月±第二种OAD(57.9%接受了第二种OAD)血糖仍控制不佳的患者，在合用二甲双胍情况下，甘精胰岛素/利司那肽复方制剂的临床疗效。而LixiLan-L研究旨在评估在使用过基础胰岛素联合最多两种OAD(二甲双胍± 第二种OAD)仍无法控制血糖的成人2型糖尿病患者中该复方制剂的临床疗效。

4.1 未使用过胰岛素患者(见表1)LixiLan-O研究结果显示，在30周时，甘精胰岛素/利司那肽复方制剂的HbA1c降幅最小二乘均数(least square method，LSM)显著优于甘精胰岛素和利司那肽单药组；复方制剂组的HbAlc＜7%或6.5%达标率也显著高于各单药组。

其他血糖指标方面，甘精胰岛素/利司那肽复方制剂组从基线到第30周的FPG的LSM变化与甘精胰岛素组无差异(反映了类似的基础胰岛素滴定，各组均达到目标FPG值)，但显著优于利司那肽组(表 1)。甘精胰岛素/利司那肽复方制剂可改善标准化膳食测试的2h PPG；与甘精胰岛素组相比甘精胰岛素/利司那肽复方制剂组可显著改善2h PPG偏移(LSM变化-2.3vs-0.2 mmol/L；P＜0.0001)。在接受30周治疗后，甘精胰岛素/利司那肽复方制剂组的平均7点自我监测血浆葡萄糖(SMPG)的改善显著优于甘精胰岛素或利司那肽单药组[LSM治疗差异(TDs)为-0.69和 -1.4mmol/L；P＜0.0001]。除了早餐前血糖与甘精胰岛素组相似，其余甘精胰岛素/利司那肽复方制剂组的7点血糖值均低于单药组。

甘精胰岛素/利司那肽复方制剂可显著降低体重，优于甘精胰岛素(轻度增重)；利司那肽组体重也显著降低(表1)。与甘精胰岛素组相比，甘精胰岛素/利司那肽复方制剂组的患者中有更多的患者达到复合终点HbA1c＜7%且无体重增加(43%vs25%，P＜0.0001)或HbA1c＜7%且无体重增加或有记录的症状性低血糖症(即血浆葡萄糖≤3.9mmol/L)(32%vs19%)。

甘精胰岛素/利司那肽复方制剂和甘精胰岛素对比，基础胰岛素的日剂量无显著差异(39.8Uvs40.3U)。

4.2 已用过胰岛素的患者(表1)在LixiLan-L研究中，2型糖尿病患者使用过基础胰岛素联合最多两种OAD[二甲双胍(≈ 90%) ± 第二种OAD]仍不能控制血糖时，将甘精胰岛素转为甘精胰岛素/利司那肽复方制剂，比继续用甘精胰岛素更有利于进一步降低HbA1c。甘精胰岛素/利司那肽复方制剂的HbA1c达标率(HbA1c＜7%和≤6%)也显著高于甘精胰岛素组(表1)。

与未使用过胰岛素的患者组相同，相比较基线，30周时甘精胰岛素/利司那肽复方制剂组与甘精胰岛素组的空腹血糖无差异。基于2h PPG偏移值(LSM变化-3.9vs-0.5mmol/L；P＜0.0001)和2h PPG(表1)，甘精胰岛素/利司那肽复方制剂对于餐后血糖控制程度明显高于甘精胰岛素。与甘精胰岛素相比，甘精胰岛素/利司那肽复方制剂的7点SMPG曲线改善幅度也更大(LSM变化-1.5vs-0.6mmol/L；P＜0.0001)。除了早餐前血糖，甘精胰岛素/利司那肽复方制剂组其余时间点的血糖值均低于甘精胰岛素。

与甘精胰岛素相比，甘精胰岛素/利司那肽复方制剂在第30周时体重获益更为显著。甘精胰岛素/利司那肽复方制剂组中有更多患者达到HbA1c＜7%且无体重增加的复合物(34%vs13%，P＜0.0001)或HbA1c＜7%无体重增加或有症状的患者低血糖症(20%比9%，P＜0.0001)。

甘精胰岛素/利司那肽复方制剂组与甘精胰岛素组在30周时的基础胰岛素最终平均日剂量之间无差异(各组均为46.7U)，其中27%和31%的患者在试验终点时达到最大允许剂量60U。Post hoc分析显示，不论其各单药的最终剂量为多少，甘精胰岛素/利司那肽复方制剂的降糖疗效都是相似的。

● 甘精胰岛素/利司那肽复方制剂的耐受性(表2)

LixiLan-L和LixiLan-O研究表明：在30周的治疗期内，甘精胰岛素/利司那肽复方制剂显示出良好的耐受性，其安全性与单组分的安全性是一致的。

在这些试验中，甘精胰岛素/利司那肽复方制剂组和甘精胰岛素组均有约半数患者出现“治疗期间出现的不良反应(TEAEs)”。大多数使用利司那肽出现的TEAE为轻中度，也有极少数出现比较严重TEAEs(4%～6%)，但TEAEs并不是终止治疗的主要原因。所有治疗组中因TEAEs而死亡的病例均＜1%，但没有一例死亡被认为是与治疗密切相关的。在LixiLan-L研究中，甘精/利司复方制剂组有因肺炎而死亡的病例，甘精胰岛素组有因胆囊癌或心肺衰竭而死亡的病例。在所有试验中，都没有出现与实验室参数(包括淀粉酶和脂肪酶)、生命体征、体格检查或ECG参数相关的临床安全问题，也没有被认定为胰腺炎的AEs。在LixiLan-O试验中，有一名患者(甘精胰岛素组)曾患有胰腺肿瘤。与单个成分一致，低血糖症是欧盟产品摘要中报告的唯一不良反应，在甘精胰岛素/利司那肽复方制剂组中非常常见(即发生率≥10%)。其他与药物使用有关的常见的(即发生率≥1至＜10%)不良反应的反应则主要为胃肠道反应(恶心、腹泻、呕吐和头晕)。

表1 成人2型糖尿病血糖控制不佳使用每日1次皮下注射甘精胰岛素/利司那肽复方制剂的疗效(随机、开放标签、30周的Ⅲ期临床研究)

表2 对于成人2型糖尿病使用甘精胰岛素/利司那肽复方制剂的Ⅲ期临床试验的耐受性结果

5 甘精胰岛素/利司那肽复方制剂的目前临床地位

Ⅲ期临床试验证实，甘精胰岛素/利司那肽复方制剂是一种有效和耐受性良好的治疗措施，该复方制剂可与二甲双胍联用于未曾用胰岛素治疗且单用二甲双胍±第二种OAD血糖控制不佳的成年2型糖尿病患者，或单用或联合二甲双胍用于已使用过基础胰岛素 ±OAD血糖控制不佳的成年2型糖尿病患者。这些研究结果显示，相较于甘精胰岛素(未使用胰岛素或曾用胰岛素)或利司那肽(未使用胰岛素)，甘精胰岛素/利司那肽复方制剂可显著改善血糖的全面管理；与甘精胰岛素相比，有体重获益，且未增加低血糖风险。

甘精胰岛素/利司那肽复方制剂的耐受性特点和其各组分基本相同。尽管甘精胰岛素/利司那肽复方制剂的胃肠道不良反应略多于甘精胰岛素、与利司那肽基本一致，但是在治疗的早期阶段，甘精胰岛素/利司那肽复方制剂的胃肠道不良反应要少于利司那肽，这可能是由于利司那肽在复方制剂中存在缓慢的滴定过程。

心血管安全性也是降糖药的评估重点。虽然甘精胰岛素/利司那肽复方制剂没有专门针对心血管结局研究(cardiovascular outcomes trials,CVOT)，但由于其两个组成成分甘精胰岛素和利司那肽均有CVOTs证实了其心血管安全性，那么针对该复方制剂的CVOT是没有必要的。然而，GLP-1RA(包括利拉鲁肽、索马鲁肽、度那糖肽)和SGLT-2抑制剂(恩格列净、坎格列净)已证实在心血管方面的获益。最新发布的ADA/EASD联合指南和ADA指南也反映了上述结果。指南推荐选择降糖药(除二甲双胍外)，主要基于以下几点：

● 出现动脉粥样硬化疾病(可使用已证实心血管获益的GLP-1RA或SGLT-2抑制剂)；

● 出现心衰或慢性肾脏病(首选使用已证实可减少这些合并症进展的SGLT-2抑制剂，或具有已证实的心血管获益的GLP-1 RA)；

● 需要减少体重增幅/减重(可使用GLP-1RA或SGLT-2抑制剂有助于减重)；

● 需尽量减少低血糖发生(可使用GLP-1RA、SGLT-2抑制剂、DPP-4抑制剂或TZD)；

● 花费(可使用磺脲类或TZD)。

为血糖进一步达标，需加用基础胰岛素作为二线药物治疗。当有动脉粥样硬化心血管疾病、心衰、慢性肾脏病时，推荐使用甘精胰岛素和德谷胰岛素(均证实有心血管安全性)。基础胰岛素+GLP-1RA联用可作为首选的注射联合用药，并推荐为二联/三联OAD向注射转换的方案。

对于需要使用基础胰岛素+GLP-1RA的患者，指南建议考虑使用已批准的固定比例组合(即甘精胰岛素/利司那肽或德谷胰岛素/利拉鲁肽)，因为给药所需的注射次数更少。不同的固定比例复方制剂尚未有直接比较，但已经有一些间接的对比，但是鉴于其本身特性，在解释其发现时需要谨慎(例如两种组合之间的HbA1c和体重获益相似，或者对德谷胰岛素/利拉鲁肽更有利)。

尽管目前已有的不同固定比例基础胰岛素/GLP-1RA组合之间可能存在的一些潜在差异，荟萃分析均表明，这些药物的联合使用方案可提供更加强大的血糖控制，同时减轻了胰岛素(即体重增加和低血糖)和GLP-1RA(胃肠道不良事件)的主要短板；这将改善药物依从性，并使得担心此类问题(但需要强化治疗)的患者更愿意接受这些药物。通过分析LixiLan-O和-L及GetGoal Duo-1和 -2的数据，间接比较了固定比例的甘精胰岛素/利司那肽复方制剂(LixiLan-O和-L)与血糖控制不佳的二型糖尿病患者(起始或强化胰岛素治疗)基础上加用利司那肽(GetGoal Duo-1和-2)的疗效，结果表明更早的起始固定比例的甘精胰岛素/利司那肽复方制剂进行治疗可能比循序使用单一成分药物提供更好的疗效和胃肠道耐受性；这一发现仍需两者之间直接比较来进一步确认。

尽管不能满足所有患者(例如，那些需要更高胰岛素剂量或需要不同基础胰岛素：GLP-1RA配比的患者)，但固定比例组合可满足绝大多数患者的需求(约80%的患者)。固定比例的复方制剂是一种可接受的可替代胰岛素强化治疗的疗法，尤其是对于需要额外注射而不想添加餐时胰岛素的患者。对于注射或增加注射次数是患者抵制进一步治疗的常见原因，尽管固定比例的组合(每天通过笔式装置注射一次)可能会减少这种抵制。由于其低血糖发生可能性较低，相比基础-餐时胰岛素，固定比例复方制剂可能比的血糖监测频率，这可能有助于减轻患者负担。