枸橼酸咖啡因不同给药方式治疗早产儿呼吸暂停疗效观察

刘伟

早产儿因呼吸中枢系统的发育尚未成熟且呼吸系统的生理解剖结构也尚未完善，于出生后易发生早产儿呼吸暂停（AOP）［1］。这种呼吸暂停症状大多会于早产儿出生后的一段时间内反复发作。AOP的发生可诱发低氧血症、心动过缓，致使神经系统发育异常或迟缓、脑室出血、脑积水发生的概率升高［2］。如得到不及时有效的救治则可导致一系列相关后遗症的形成，甚至猝死。枸橼酸咖啡因对于AOP的治疗具有较为理想的疗效，其半衰期长且不良反应较少。本文分析枸橼酸咖啡因不同给药方式治疗AOP的效果。

1 临床资料

次暂停持续20s，或呼吸暂停持续时间＜20s但合并心率＜100次/min且肌张力、血氧饱和度降低、发绀。（2）平均发作≥3次/d，或于6h内连续发作≥2次且合并有发绀、肌张力下降。（3）患儿家长自愿加入并能够全程配合，签属知情同意书。排除标准：（1）由原发性肺部疾病，阻塞性呼吸暂停，心血管先天畸形，肺部、气道先天畸形及体温异常等原因所导致的非原发性AOP患儿。（2）对于本次用药及治疗无法耐受的患儿。（3）遗传代谢性疾病患儿。本项目经本院伦理委员会审批后，由其全程监督执行。两组患儿基线资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。见表1。

1.1 一般资料 选取2016年1月至12月本院AOP早产儿102例，随机分为常规组与进阶组，每组各51例。入选患儿均符合《实用新生儿学》相关诊断标准［3］。纳入标准：（1）均可见明确的呼吸暂停症状且每

表1 两组基线资料比较［n，（x±s）］

1.2 方法 两组均给予基础治疗，包括常规保暖、对症治疗，动态心率监测、血氧饱和度及呼吸监护。呼吸暂停首次发生时立即采取拍背、拍足底等触觉刺激，同时立即清除口咽内分泌物，确保呼吸道保持通畅，仍无法缓解的以复苏气囊加压给氧，并以鼻导管或头罩式维持给氧。出现呼吸暂停反复发作的患儿给予枸橼酸咖啡因治疗。对于出生体重＜1.3kg的极低体重儿给予重点监护，采取面罩给氧，通气时使用最小号面罩。常规组在上述基础治疗的同时给予枸橼酸咖啡因（意大利凯西制药公司），第1d，20mg/kg（咖啡因含量10mg/kg）以5%的葡萄糖注射液或0.9%氯化钠注射液为溶媒，30min内静脉滴注；24h后，5mg/kg（咖啡因含量2.5mg/kg）同样方式于10min内静脉滴注，观察患儿呼吸暂停症状的发生情况决定后续是否用药。进阶组采取进阶给药法治疗，第1d与常规组方法相同，24h后给予10mg/kg（咖啡因含量5mg/kg）溶于溶媒后于10min内静脉滴注，之后每隔24h以同样剂量、方法给药1次，直至校正胎龄达34周时停药，或呼吸暂停连续5～7d内未发作停药。两组治疗3d后如症状未见改善则给予正压通气治疗，必要时行气管插管机械通气。给药期间监测患儿的呼吸、心率、血压、血气、血钾及血糖等各项指标及时给予对症处理。

1.3 观察方法与标准 分别于给药后第1、2、3天多点监测给药后患儿呼吸暂停发作次数、病情程度、血氧分压（PaO2）、二氧化碳分压（PaCO2）的变化情况。观察患儿喂养耐受度及神志状态，统计治疗期间两组患儿的不良反应及复苏气囊应用情况。根据相关文献制定病情程度评估标准［4］。病情程度评估计分标准：1分：呼吸暂停症状发作，但可自行缓解。2分：症状发作时无法自行缓解，经鼻前部给氧刺激后缓解。3分：经上述方法干预后无法缓解，通过拍足底等刺激后缓解。4分：以上述方法干预均无法缓解，经面罩加压式给氧后恢复自主呼吸。

1.4 统计学方法 采用SPSS 20.0统计软件。多点监测数据采取重复测量方差分析，两组计量资料比较用t检验，计数资料用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组呼吸暂停发作次数比较 见表2。

表2 呼吸暂停每日发作次数多点监测比较［次，（x±s）］

2.2 两组呼吸暂停发作时病情程度比较 见表3。

表3 呼吸暂停病情程度多点监测比较［分，（x±s）］

2.3 两组PaO2多点监测比较 见表4。

表4 两组患儿PaO2多点监测比较［mmHg，（x±s）］

2.4 两组PaCO2多点监测比较 见表5。

表5 PaCO2多点监测比较［mmHg，（x±s）］

2.5 不良反应与症状消失时间比较 见表6。

表6 不良反应与症状消失时间比较［n（%）］

3 讨论

呼吸暂停是早产儿临床上一种较为常见的急危病症，临床上约有90%的极低体重早产儿发生呼吸暂停症状［5］。呼吸暂停的时间过长可诱发脑及机体各主要脏器发生缺氧性损害，重症者甚至可发生猝死。AOP对患儿1岁左右时的神经发育产生不良影响。对AOP患儿给予及时有效的救治能够有效降低病死率。拍背、拍足底等物理疗法及持续经鼻正压通气等治疗是临床治疗中的有效手段，而药物治疗则是控制AOP的最主要手段之一。枸橼酸咖啡因可对患儿的呼吸中枢形成刺激，能够阻断腺苷受体，优化呼吸肌的功能［6］。其作用机制与茶碱类相似，但其加强膈肌肌力的作用更加显著，且其肠道的吸收率更高，药物的半衰期也更长，同时其用药过程中心动过速、喂养不耐受、低血钾等不良反应也较氨茶碱更少，用药的安全性更高。目前我国AOP临床上枸橼酸咖啡因的应用逐渐普及，已经逐步取代氨茶碱成为AOP的首选治疗药物。

枸橼酸咖啡因应用于AOP治疗中的疗效与安全性已经得到临床广泛认可，但其应用方式尚无统一标准［7］。早产儿因机体多项功能、神经等发育不成熟以及体重过轻等，对于枸橼酸咖啡因的耐受限度具有特殊性。但枸橼酸咖啡因具有较高的脂溶性，给药剂量控制在5～20mg/（kg·d）通常不会导致血药浓度大幅波动，且因其半衰期较长应用上限剂量时疗效更为理想。同时也应认识到，枸橼酸咖啡因的用药剂量达到25mg/kg时患儿的脑动脉血流可减少约20%左右，当剂量下降4h后脑血流可恢复。枸橼酸咖啡因治疗AOP的推荐剂量为20mg/（kg·d），首次用药24h后以5mg/（kg·d）维持，用药方式为静脉滴注。

作者采取进阶给药法，首剂量与给药方式与常规给药方式相同，于首次用药24h后，以10mg/（kg·d）维持，于患儿校正胎龄达34周或连续5～7d内均无呼吸暂停发作时停药。进阶组患儿呼吸暂停症状消失时间短于常规组，提示进阶给药起效更加迅速，具有缩短疗程的作用。通过对用药后1d、2d、3d多时点监测两组患儿的每日发作次数、病情程度、PaO2、PaCO2，结果表明两种给药方式均可有效改善AOP患儿的上述四项观察指标；但进阶组患儿的改善整体趋势优于常规组，提示进阶给药方式可持续改善AOP患儿的呼吸暂停发作次数、病情程度、PaO2、PaCO2。极低体重儿因生命体征较弱，因此均给予重点监护，同时在叩背、体位调整、呼吸道清理等治疗过程中均给予轻柔处理，避免对患儿造成操作性损伤，均采取面罩式给氧，并使用最小号面罩以确保给氧效果。本组资料中，对照组有23例患儿应用复苏气囊，其中极低体重儿16例；观察组有25例患儿应用复苏气囊，其中极低体重儿18例；因此作者认为极低体重儿呼吸暂停后恢复的困难程度较大，应给予充分重视。

综上所述，枸橼酸咖啡因进阶给药方式治疗早产儿呼吸暂停，疗效更加理想，相同治疗时间内改善幅度更大，值得临床推广。

［1］ 宋剑弘,王靖涛,唐首丹.不同剂量枸橼酸咖啡因治疗早产儿呼吸暂停临床观察.深圳中西医结合杂志,2017,27(7):150-151.

［2］ 范莉莉,王婷,王佐.不同剂量咖啡因治疗早产儿原发性呼吸暂停的临床疗效研究.中国全科医学,2017,20(10):1204-1207.

［3］ 邵肖梅,叶鸿瑁,丘小汕.实用新生儿学.第4版.北京:人民卫生出版社,2011:245-247.

［4］ 谭艳鸣,段娓,易明,等.不同剂量枸橼酸咖啡因在早产儿呼吸暂停中的临床应用.中国新生儿科杂志,2016,31(2):129-132.

［5］ 徐颂周,胡晓艳,赵方.不同维持剂量咖啡因治疗早产儿呼吸暂停的疗效比较.儿科药学杂志,2016,22(9):14-16.

［6］ 徐景武,武兆磊,陈泳涛,等.枸橼酸咖啡因治疗早产儿呼吸暂停临床应用观察.中国新生儿科杂志,2015,30(3):215-217.

［7］ 魏彦敏,齐卫斌,翟娜,等.咖啡因治疗超低出生体质量儿呼吸暂停的最佳剂量探究.临床合理用药,2015,8(2A):100,102.