膜性肾病患者胃Hp感染情况及根除Hp治疗对尿蛋白的影响

常玲玲，张晓速，陈学勋，武文斌(潍坊市益都中心医院，山东潍坊；潍坊医学院附属医院)

膜性肾病(MN)是导致成人肾病综合征的常见病因，以肾小球上皮下免疫复合物沉积致基底膜弥漫性增厚、足细胞功能受损、肾小球滤过膜屏障的完整性破坏为病理特征[1]。由于部分患者可在半年内发生自发缓解，故治疗上主张对确诊MN的患者观察6个月，再依据缓解情况给予糖皮质激素和(或)其他免疫抑制剂治疗。感染是导致MN加重、难以缓解、激素抵抗、治疗效果不佳的重要原因之一。幽门螺杆菌(Hp)感染能够起胃炎、消化道溃疡、淋巴增生性胃淋巴瘤等疾病，可通过消化道在人群中进行广泛传播[2～4]。邵枫等[4]研究发现，MN患者Hp感染率较IgA肾病患者高，Hp感染阳性患者尿蛋白偏高，病理指标全球硬化、节段硬化、系膜细胞增殖和系膜基质增宽等均升高，认为Hp感染可能参与MN的发生。我们检测了86例MN患者的Hp感染情况，并观察了根除Hp治疗对伴有Hp感染的MN患者蛋白尿的影响，探讨Hp在MN发病中的作用。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2010年9月～2013年9月潍坊市益都中心医院收治的MN患者86例作为肾病组，男53例、女33例，年龄21～53(37.08±8.66)岁，均经肾穿刺病理活检确诊。纳入标准：①符合MN病理组织学诊断；②排除乙型病毒性肝炎相关性MN、狼疮性MN等继发性MN；③未行Hp根除治疗，近期(至少4周内)未服用质子泵抑制剂、铋剂及抗生素等药物；④未对MN采取任何治疗，如糖皮质激素、免疫抑制剂、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂、抗血小板药物等。经14C-尿素呼气试验(14C-UBT)诊断为Hp感染58例，随机分为治疗组28例、未治疗组30例。选择同期在潍坊市益都中心医院体检的健康志愿者86例作为正常对照组，男53例、女33例，年龄23～55(39.16±8.31)岁。纳入标准：①无心血管疾病、脑血管疾病、肾脏疾病、糖尿病史；②尿常规检查示蛋白、潜血均为阴性；③均行14C-UBT检查；④近期(至少4周内)未服用质子泵抑制剂、铋剂及抗菌药物等Hp根除药物治疗。各组性别、年龄差异无统计学意义。本研究已通过益都中心医院伦理委员会伦理审核。

1.2 治疗方法

1.2.1 MN治疗方法 对治疗组、未治疗组患者均给予抗凝、ACEI等一般性治疗，未使用糖皮质激素、免疫抑制及细胞毒类药物。

1.2.2 根除Hp治疗方法 治疗组采用抗生素、质子泵抑制剂、铋剂联合方案给予根除Hp治疗，口服雷贝拉唑10 mg，1次/d；替硝唑1.0 g，2次/d；阿莫西林1.0 g，2次/d；14 d为1个疗程，共2个疗程。非治疗组不给予根除Hp治疗。

1.3 观察指标

1.3.1 Hp根除情况 治疗组行根除Hp治疗6周后，行14C-UBT检查复查Hp转阴情况，计算根除治疗后的Hp阳性率。

1.3.2 尿蛋白情况 治疗组、未治疗组患者于研究开始时及6周后，留取24 h尿液，应用日立7600型生化检测仪测算24 h尿蛋白定量(24 h UTP)、尿总蛋白/肌酐比值(PCR)、尿白蛋白/肌酐比值(ACR)。比较治疗组与未治疗组治疗前后尿蛋白情况，并进一步对治疗组Hp转阴与未转阴者治疗后的尿蛋白情况进行比较。

2 结果

2.1 肾病组与正常对照组Hp感染情况比较 肾病组Hp阳性58例、正常对照组Hp阳性44例，Hp阳性率分别为67.44%(58/86)、51.16%(44/86)，肾病组Hp阳性率高于正常对照组(P<0.05)。

2.2 治疗组与未治疗组Hp根除情况比较 治疗6周后，治疗组Hp转阴21例、非治疗组Hp转阴0例，治疗组治疗后Hp阳性率低于治疗前，且低于非治疗组(P均<0.05)。

2.3 治疗组与未治疗组治疗前后尿蛋白比较 治疗组治疗后24 h UTP、PCR、ACR与治疗前相比差异无统计学意义(P均>0.05)。非治疗组6周后与治疗前相比24 h UTP、PCR、ACR均增加(P均<0.05)。见表1。

2.4 治疗组Hp转阴与未转阴患者治疗前后尿蛋白比较 治疗组Hp转阴者治疗后24 h UTP、PCR、ACR与治疗前相比均下降(P均<0.05)，Hp未转阴者6周后与治疗前相比24 h UTP、PCR、ACR差异均无统计学意义(P均>0.05)。见表2。

表1 治疗组与未治疗组治疗前后尿蛋白比较

注：与同组治疗前比较，*P<0.05。

表2 治疗组Hp转阴与未转阴患者治疗前后尿蛋白比较

注：与同组治疗前比较，*P<0.05。

3 讨论

MN是引起成人肾病综合征的常见病因之一，主要表现为大量免疫复合物沉积于肾小球基底膜上皮侧，从而引起基底膜增厚，足细胞足突融合，肾小球滤过屏障的完整性遭到破坏，导致蛋白质从尿中丢失[1]。此病理类型应用糖皮质激素及细胞毒类药物治疗后，临床缓解率不高，且易造成严重的不良反应。上皮下免疫复合物沉积以及补体激活被认为是引起MN尿蛋白的重要原因。近年研究发现，乙型病毒性肝炎、系统性红斑狼疮等疾病可引起继发性MN的发病。近年来Hp感染与胃肠外疾病的关系已日益受到重视，但国内对MN与Hp感染关系的研究尚少。侯菲等[5]研究发现，MN患者的肾小管上皮细胞、管型及肾小动脉壁与 Hp抗体有反应，提示MN与Hp感染有一定关系。王文龙等[6]采用13C-UBT方法检测MN患者的Hp感染率，发现可高达74.39%，而普通人群Hp感染率仅为55.00%。可见，MN患者Hp感染率高于普通人群。因此，探讨MN与Hp感染的关系具有重要意义。

Hp于1982年被分离成功[7]，存在不同毒力菌株，其中产细胞毒素相关蛋白的菌株具有较强致病性。Hp可通过NF-κB途径和IL-8导致上皮细胞中的促炎反应[8～10]。现在公认肾小球上皮下原位免疫复合物形成与MN发生有关[11]。研究发现，Hp感染参与MN的发生机制可能与Hp介导的异常免疫反应有关，如产生Hp抗原或类似抗原，并且随着Hp感染的消除，MN患者的尿蛋白定量显著减少[12]。我们推测Hp感染参与MN患者病情发展的机制可能与Hp感染所导致的异常免疫反应有关[13,14]。相关的异常免疫反应包括Hp感染所产生的Hp循环抗原和Hp类似抗原等。而针对于Hp感染如何参与MN患者病情发展机制的研究，需要大规模临床样本进行系统和全面的比较分析。Nagashima等[15]对16例MN患者的肾穿刺活检标本进行Hp抗体免疫组化标记，其中11例显示颗粒状免疫复合物沿肾小球毛细血管壁沉积，认为Hp在MN的发生中可能发挥一定作用。本研究发现，MN患者Hp阳性率高于正常对照组，提示Hp感染可能在MN的发生中起一定作用，Hp感染阳性的MN患者尿蛋白及病理指标偏重。我们认为，根除Hp感染MN可能是治疗MN的一条有效途径，但是否可行尚需进一步研究。对于MN患者，应积极寻找潜在的继发因素，特别是肿瘤。还要指出的是，恶性肿瘤患者血清中的肿瘤标志物不一定阳性，建议对于MN患者可把14C-UBT检查作为MN患者继发因素的筛查。且对部分高危患者即使14C-UBT阴性也应积极寻找继发因素，如重复14C-UBT试验或行胃镜检查，以及早发现可能的恶性病变。刘云等[16]研究发现，Hp感染可导致MN患者的血肌酐升高，提示在一定程度上可加重患者的病情，临床应针对Hp感染的MN患者给予针对性的干预措施。

综上所述，MN患者中有较高的Hp阳性率，对伴有Hp感染的MN患者采用根除Hp治疗可减少蛋白尿、延缓MN进展。表明在伴有Hp感染的MN患者中进行Hp根除治疗非常必要，根除Hp治疗可延缓MN的进展。然而，MN的发生发展是否与Hp形成抗体复合物沉积或干扰了补体系统有关系，仍需进一步研究来证实。

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