多系统萎缩帕金森型的震颤特征分析

柳竹，冯涛，王雪梅，王展，杨雅琴，马惠姿

首都医科大学附属北京天坛医院神经病学中心神经变性病科，北京市100050

多系统萎缩(multiple system atrophy,MSA)是一组原因不明的中枢神经系统变性疾病，以累及锥体外系、小脑系统、自主神经系统为主。该病多自中年起病，临床上分为两种亚型，即以锥体外系帕金森症状为主要表现的MSA-P型、以小脑性共济失调为主要表现的MSA-C型。MSA-P型主要表现为运动迟缓，伴肌强直、震颤或姿势不稳。既往研究发现，50%MSA-P患者出现不规则姿势性或动作性震颤，但表现为帕金森病“搓丸样”震颤者少见[1]。MSA-P对左旋多巴反应较差，且很快失效，即使左旋多巴有效的患者通常早期就使用较大剂量，维持时间较短，总体预后较差。本研究用震颤分析和统一帕金森病评定量表(Unified Parkinson's Disease Rating Scale,UPDRS)评价MSA-P型和帕金森病震颤的特征，探讨MSA-P型震颤与帕金森病震颤的区别，以及急性左旋多巴冲击试验对MSA-P型震颤的治疗效果。

1 资料与方法

1.1 研究对象

连续观察2017年3月至9月本院神经内科住院的100例患者，患者至少具有一侧肢体或头部静止性或姿势性震颤，排除具有左旋多巴/苄丝肼药物禁忌症的患者，共入组93例，其中根据国际运动障碍学会2015年帕金森病临床诊断标准[2-3]诊断为临床确诊帕金森病患者70例，符合Gilman等提出的MSA诊断标准[4]诊断为临床很可能的MSA-P患者23例，均行震颤分析检测和急性左旋多巴冲击试验。

本研究已经首都医科大学附属北京天坛医院伦理委员会审核通过。

1.2 方法

1.2.1 震颤分析

应用Nicolet EDX十导肌电图仪(美国尼高力仪器公司)，包括4对表面电极和2个压阻加速计，放大器灵敏度100 μV/100 ms，低频滤波10.0 Hz，高频滤波1000.0 Hz；压阻加速计灵敏度2.2 mV/g，低频滤波0.5 Hz，高频滤波30.0 Hz。

记录双上肢震颤检查时，将4对表面电极的记录电极分别放置在患者双侧前臂尺侧屈腕肌和尺侧伸腕肌肌腹上，参考电极放置在相应的肌腱上，2个加速计分别放置在双侧手背第三掌骨远端，距掌指关节2 cm。患者取3种姿势：①静止，患者坐于带扶手的椅子上，前臂置于扶手上，手腕自然下垂，完全放松；②姿势，患者坐在靠背椅上双手前平举，手腕伸直；③患者坐在靠背椅上，双手分别紧握质量1 kg重物，前臂侧平举。

双下肢震颤检查时，记录电极分别置于双侧小腿胫前肌和腓肠肌肌腹处，参考电极分别置于相应远端肌腱处，2个加速器分别置于双足背侧第三掌指关节近端4 cm。患者取2种姿势：①静止，患者平静坐于椅子上，双足平放于地面，完全放松；②姿势，患者坐于椅子上，双侧足尖触地，足跟悬空。

每种状态记录30 s。采用震颤分析软件TRAS系统对震颤进行数据分析。

1.2.2 急性左旋多巴冲击试验

患者经心电图、肝肾功能、皮肤、眼压测定等，排除禁忌症，签署知情同意书后行该诊断试验。试验前12 h停服左旋多巴、复方多巴及其他抗帕金森病药物，试验前72 h停服多巴胺能受体激动剂。试验在早晨空腹完成，由2名未参加患者筛选的神经科医生进行评定。采用阶梯式给药方法，剂量依次为左旋多巴/苄丝肼(美多芭，上海罗氏制药公司)50/12.5 mg、100/25 mg、150/37.5 mg、200/50 mg，如果小剂量即可达30%治疗有效率，则不再进行下一剂量；如果小剂量未达到预期治疗效果，则逐渐增加剂量，直至1片。晨起空腹服药，服药前先予多潘立酮10 mg以减轻胃肠道不良反应。采用UPDRS第Ⅲ部分(运动功能，UPDRSⅢ)评分评价服药前及服药后1 h、2 h和3 h临床改善率，计算UPDRSⅢ评分最大改善率。

在试验过程中监测心率、血压等，记录不良反应。

1.2.3 震颤评分

采用UPDRSⅢ中3.15a姿势性震颤－右手、3.15b姿势性震颤－左手、3.16a动作性震颤－右手、3.16b动作性震颤－左手、3.17a静止性震颤－右上肢、3.17b静止性震颤－左上肢、3.17c静止性震颤－右下肢、3.17d静止性震颤－左下肢、3.17e静止性震颤－嘴唇/下巴和3.18静止性震颤的持续性，共11项，总分44分。

1.3 统计学分析

应用SPSS 19.0统计软件进行数据分析。正态分布计量资料用(±s)表示，非正态分布计量资料用M(Q0.25,Q0.75)表示。正态分布数据采用两独立样本t检验、方差分析，非正态分布数据采用秩和检验。计数资料采用χ2检验。震颤评分与姿势性震颤频率、病程和姿势性震颤波幅、震颤改善率和总体改善率间相关性检验采用Pearson相关分析。显著性水平α=0.05。

2 结果

2.1 一般资料

两组性别、年龄、病程无显著性差异(P＞0.05)MSA-P组UPDRSⅢ评分较帕金森病组高(P＜0.05)，改善率明显降低(P＜0.01)；震颤评分和震颤改善率两组间无显著性差异(P＞0.05)。见表1。

2.2 震颤特征

多数患者同时存在静止性震颤和姿势性震颤，两组间无显著性差异(P＞0.05)；两组均以四肢震颤为多，帕金森病组可见头部震颤，MSA-P组头部震颤少见，两组间有显著性差异(P＜0.05)。见表2。

将震颤形式分为同步、交替、非同步非交替三种。MSA-P组静止性震颤为非同步非交替震颤者明显多于帕金森病组(P＜0.01)。两组间姿势性震颤形式无显著性差异(P＞0.05)。见表3。

将震颤频率分为低频(4～6 Hz)、高频(＞6 Hz)和细小无规律三种。MSA-P组静止性震颤为细小无规律震颤者高于帕金森病组(P＜0.05)，姿势性震颤为高频震颤者明显高于帕金森病组(P＜0.01)。见表4。

MSA-P组静止性震颤频率高于帕金森病组(P＜0.05)，持物性姿势性震颤频率高于帕金森病组(P＜0.05)。见表5。

帕金森病组25%患者存在头部震颤，其中8例为静止性震颤，频率为(4.83±1.31)Hz，MSA-P组未见头部震颤。

表1 两组一般资料比较

表2 两组震颤部位和震颤方式比较(n)

表3 两组震颤形式比较(n)

表4 两组震颤不同频率发生率比较(n)

表5 两组震颤频率和振幅比较

2.3 震颤的相关因素

MSA-P组震颤评分与姿势性震颤频率呈负相关(r=-0.341,P=0.045)；病程和姿势性震颤波幅呈正相关(r=0.554,P=0.01)。帕金森病组震颤评分与姿势性震颤呈负相关(r=-0.337,P＜0.001)。

震颤改善率和总体改善率呈相关(r=0.674,P＜0.001)。MSA-P组22.7%急性左旋多巴冲击试验震颤改善率＞30%，而UPDRSⅢ总体改善率无患者超过30%。

MSA-P组男性震颤改善率0(0,10%)，女性震颤改善率33%(0,47.2%)，女性震颤改善率更高(Z=-1.798,P=0.04)。UPDRS评分、总体改善率男女间无显著性差异。帕金森病组男女间震颤改善率和总体改善率均无显著性(P＞0.05)。

3 讨论

震颤是临床上最常见的不自主运动症状，可见于多种疾病，包括帕金森病、MSA、特发性震颤等。不同疾病的震颤有各自特点，如特发性震颤常见为姿势性高频震颤，帕金森病则常见静止性搓丸样震颤。本研究为横断面研究，观察MSA-P患者震颤的特点，以及对急性左旋多巴冲击试验的反应。

既往研究发现[5]，MSA-P患者中，32%～44%可见静止性震颤；MSA-C患者中，17%～26%可有静止性震颤。但出现静止性震颤的MSA-P患者以不规则抖动多见，而典型的搓丸样震颤少见，发生率仅为＜10%[6-7]。Tison等[6]发现，MSA患者36%可见快速不规则的静止性震颤，而帕金森病患者仅有4%。本研究发现，MSA-P患者静止性震颤47.8%为非同步非交替震颤，39.1%为细小无规律震颤，均高于帕金森病患者，表现为非典型震颤；且MSA-P患者静止性震颤频率高于帕金森病。提示典型的搓丸样震颤支持帕金森病诊断，而不规则的姿势性或意向性震颤支持MSA诊断[4]。对静止性震颤的分析或有助于这两种疾病的鉴别。

既往研究发现[8-10]，MSA-P患者静止性震颤发生率较帕金森病低，而姿势性震颤发生率较帕金森病高。本研究显示，帕金森病和MSA-P在静止性震颤、姿势性震颤发生率上无显著性差异。这可能与本研究中患者病程均已达5年左右有关。有研究表明[6]，28%MSA患者初始表现为姿势性震颤，高于帕金森病的6%；但随访4年后，两类患者均发展出姿势性震颤，MSA和帕金森病分别为50%和52%。

既往研究发现[6]，随着病程进展，MSA-P的各种震颤频率增高。本研究显示，MSA-P持物性姿势性震颤频率高于帕金森病，姿势性震颤帕金森病多为4～6 Hz典型震颤，而MSA-P多为＞6 Hz的高频震颤。这项特征也有助于临床鉴别这两种疾病。我们发现，震颤评分越高，姿势性震颤和持物姿势性震颤频率越低，但与病程、震颤振幅、震颤部位无明显相关性。我们分析，新的UPDRSⅢ震颤评分包括了不同震颤部位静止性和姿势性震颤的持续性、震颤幅度评分，而震颤频率低的患者震颤持续时间可能较长；病程并非与病情完全一致。尚待进一步研究。

帕金森病患者可见下肢、下颌、嘴唇和舌的震颤，而MSA患者少见[11]。本研究中，25%帕金森病患者存在头部震颤，而MSA-P患者未见头部震颤，与以往发现一致。

既往研究显示[12]，约40%MSA患者对大剂量左旋多巴有良好反应。MSA-P患者随着疾病进展，运动迟缓、僵直迅速进展，而震颤变化较小[7,11]。本研究中，MSA-P患者病程较短，但UPDRSⅢ评分明显高于帕金森病，尤其在僵直和运动迟缓方面；MSA-P患者急性左旋多巴冲击试验UPDRSⅢ总体改善率明显低于帕金森病患者，但两组震颤评分却无显著性差异，急性左旋多巴冲击试验震颤改善率也无显著性差异。这表明MSA-P患者震颤对左旋多巴的反应并不一定与肌强直和运动迟缓一致，对于有震颤的MSA-P患者，如无不良反应，尝试使用多巴胺能药物控制震颤也许可有较好反应。与既往研究一致：MSA-P患者震颤较轻，变化小，可对左旋多巴有反应，但需权衡左旋多巴的副作用。

本研究发现，在病程、年龄、UPDRS评分等无显著性差异的情况下，女性MSA-P患者震颤改善率较男性更高，但总体改善率无显著性差异。既往研究发现雌激素对多巴胺能神经递质有多方面作用，在左旋多巴代谢方面，女性具有更高的生物利用度[13-15]。动物实验证实，雌激素具有多巴胺能神经元保护作用；女性的线粒体还可扩大雌激素的这种作用[16]。提示MSA-P患者中，雌激素也可能对左旋多巴的代谢或利用有积极作用。不同性别MSA-P患者多巴反应的差异，有进一步探讨的价值。

总之，MSA-P震颤与帕金森病震颤有诸多相似之处，震颤分析可以提供细节信息加以区别。MSA-P震颤频率较帕金森病高，静止性震颤以非同步非交替为主，少见肢体外震颤。MSA-P患者震颤发展变化小，小部分患者急性左旋多巴冲击试验震颤改善有效，但总体改善率未超过30%。女性MSA-P患者震颤改善较男性更明显，提示雌激素可能对MSA-P患者左旋多巴的代谢或利用具有积极作用。

[参考文献]

[1]中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组中国医师协会,帕金森病及运动障碍专业委员会.多系统萎缩诊断标准中国专家共识[J].中华老年医学杂志,2017,36(10):1055-1060.

[2]中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组.中国帕金森病的诊断标准(2016年)[J].中华神经科杂志,2016,49(4):268-271.

[3]Postuma RB,Berg D,Stern M,et al.MDS clinical diagnostic criteria for Parkinson's disease[J].Mov Disord,2015,30(12):1591-1601.

[4]Gilman S,Wenning GK,Low PA,et al.Second consensus statement on the diagnosis of multiple system atrophy[J].Neurology,2008,71(9):670-676.

[5]Kaindlstorfer C,Granata R,Wenning GK.Tremor in multiple system atrophy－a review[J].Tremor Other Hyperkinet Mov(N Y),2013,3:tre-03-165-4252-1.

[6]Tison F,Yekhlef F,Chrysostome V,et al.Parkinsonism in multiple system atrophy:natural history,severity(UPDRS-III),and disability assessment compared with Parkinson's disease[J].Mov Disord,2002,17(4):701-709.

[7]Low PA,Reich SG,Jankovic J,et al.Natural history of multiple system atrophy in the USA:a prospective cohort study[J].Lancet Neurol,2015,14(7):710-719.

[8]Ling H,Petrovic IN,Lang AE,et al.Reply to letter:Multiple system atrophy-Parkinsonism with slow progression and prolonged survival:a diagnostic catch[J].Mov Disord,2013,28(3):408.

[9]Wenning GK,Geser F,Krismer F,et al.The natural history of multiple system atrophy:a prospective European cohort study[J].Lancet Neurol,2013,12(3):264-274.

[10]Li X,Wang Y,Wang Z,et al.3-Hz postural tremor in multiple system atrophy cerebellar type(MSA-C)－a static posturography study[J].Neurol Sci,2018,39(1):71-77.

[11]Mailankody P,Netravathi M,Pal PK.Review of tremor in Parkinson's disease and atypical parkinsonian disorders[J].Neurol India,2017,65(5):1083-1090.

[12]Fanciulli A,Wenning GK.Multiple-system atrophy[J].N Engl J Med,2015,372(3):249-263.

[13]Zagni E,Simoni L,Colombo D.Sex and gender differences in central nervous system-related disorders[J].Neurosci J,2016,2016:2827090.

[14]Jurado-Coronel JC,Cabezas R,Avila Rodriguez MF,et al.Sex differences in Parkinson's disease:Features on clinical symptoms,treatment outcome,sexual hormones and genetics[J].Front Neuroendocrinol,2017.[Epub ahead of print].

[15]Tenkorang MA,Snyder B,Cunningham RL.Sex-related differences in oxidative stress and neurodegeneration[J].Steroids,2018,133:21-27.

[16]Smith KM,Dahodwala N.Sex differences in Parkinson's disease and other movement disorders[J].Exp Neurol,2014,259:44-56.