肝内胆管结石罹患胆管癌的预后因素分析*

杨亚兵 王 玲 曹 迁 凌晓锋 徐 智 王立新 侯纯升 王 港 崔 龙

(北京大学第三医院普通外科，北京 100191)

肝内胆管结石作为一种胆结石的特殊类型，在西方国家较为少见，患病率只有0.6%～1.3%。在东亚和东南亚的一些国家，如中国、日本、韩国，肝内胆管结石则是一种常见病，患病率为2%～25%，5%～13%的肝内胆管结石患者合并胆管癌[1]。我国是肝内胆管结石的高发区，近年来，随着人们生活习惯的改变，环境污染的加剧，肝内胆管结石患者罹患胆管癌的相关报道逐渐增多。肝内胆管结石罹患胆管癌病情复杂，病因不明确，症状体征不典型，在影像学上极易与肝脓肿等良性病变混淆，造成术前诊断困难，手术切除率低，预后差。本文总结我院2006年1月～2017年2月26例肝内胆管结石罹患胆管癌(病例组)和386例非胆管癌(对照组)的临床资料，筛选出肝内胆管结石罹患胆管癌的预后因素，以期指导临床对肝内胆管结石的治疗及预防胆管癌的发生。

1 临床资料与方法

1.1 一般资料

采用回顾性病例-对照研究，筛选我院2006年1月～2017年2月收治的肝内胆管结石合并胆管癌27例，纳入病例组26例，纳入标准：①影像学检查或术中探查明确发现存在肝内胆管结石；②病理结果证实为胆管癌或符合胆管癌临床表现，影像学检查发现肝胆系统占位及淋巴结转移。排除标准：①先天性胆道畸形；②继发于胆管癌的肝内胆管结石。选取同期我院收治的通过影像学检查或术中探查明确发现存在肝内胆管结石462例，排除合并先天性胆道畸形、肝外胆管来源的肝内胆管结石、胆道损伤导致的肝内胆管结石及肝胆系统可疑合并恶性肿瘤的病人，最终筛选出386例纳入对照组。

1.2 方法

采集纳入病例的一般情况，即性别、年龄、久居住地、居民类型、吸烟饮酒情况；肝内胆管结石发现时间、是否发生胆管炎、胆道蛔虫、乙肝、糖尿病及恶性肿瘤家族史等；根据术前影像学检查明确是否继发胆管狭窄(MRCP、CT重建见肝内胆管管腔细线状或消失，上方胆管直径>5 mm[2])、肝纤维化(CT见肝包膜增厚，肝实质回声不均匀增强或CT值增高[3])、肝萎缩(CT或MRCP提示肝内胆管结石堵塞胆管，上方胆管闭塞，肝组织缩小变形[4])、肝脓肿(CT平扫见肝内低密度块影，周围不同密度的环形带，CT增强有环状强化[2])、肝硬化(CT提示肝脏体积缩小，肝表面轮廓不规则或呈结节状，肝裂增宽和肝门区扩大[5])、门静脉高压(CT见脾大，脾静脉和门静脉增粗，食管-胃底静脉曲张[5])等；根据胆道手术情况明确结石是否取净、狭窄是否矫正，病肝是否切除、是否行Oddi括约肌切开或胆肠吻合等。

1.3 统计学处理

采用SPSS20.0统计软件进行统计分析。单因素分析采用χ2检验、Mann-WhitneyU检验。logistic回归模型多因素分析肝内胆管结石罹患胆管癌的独立预后因素。P<0.05为有统计学差异。

2 结果

单因素分析表明2组性别、年龄、久居地、居民类型、吸烟、饮酒、糖尿病、乙肝、胆道蛔虫病、恶性肿瘤家族史、病程、胆管炎、胆管狭窄、肝萎缩、肝纤维化、Oddi括约肌的完整2组差异无显著性(P>0.05)。肝脓肿、肝硬化、门静脉高压、病肝切除、胆管狭窄矫正、结石完全清除2组差异有显著性(P<0.05)。病例组胆管狭窄发生率57.7%(15/26)，高于对照组38.3%(148/386)，但差异无统计学意义(P=0.051)。见表1。

logistic回归模型对单因素分析中有统计学差异的因素进行多因素分析，结果显示肝硬化、结石残留为肝内胆管结石患者罹患胆管癌的独立预后因素，胆管狭窄矫正为其独立保护因素(表2)。

表1 肝内胆管结石患者罹患胆管癌的单因素分析

续表

*Fisher精确检验

表2 肝内胆管结石患者罹患胆管癌风险的logistic回归分析

3 讨论

近年来，随着生活习惯的改变以及环境污染的加剧，肝内胆管结石罹患胆管癌的患病率逐渐增高[6]。全球肝内胆管结石罹患胆管癌患者中，我国占3.6%～10.0%[7]，因此，此类患者并不少见，是目前肝胆外科的研究热点[8]，但胆管癌早期诊断困难。国外文献报道术前诊断率为67.5%[9]，国内文献报道术前诊断率为59.4%[10]，本研究术前诊断率为57.1%(12/21)，与文献报道大致相当。肝内胆管结石罹患胆管癌缺乏特异性的临床表现，本身表现出来的症状又极易被结石、胆管炎或胆道术后的相关症状所掩盖[11～13]，而肝内胆管结石患者又是胆管癌的高危人群。如何预防及尽早发现肝内胆管结石发展为胆管癌成为肝胆外科医师十分关注的问题。本研究表明，其中肝硬化、结石残留为肝内胆管结石罹患胆管癌的独立预后因素。肝内胆管结石继发胆管癌的机制并不十分明确。肝内胆管结石的主要病理表现为肝内胆管的胆汁淤积及慢性炎症，长期的胆汁淤积及慢性炎症导致的肝细胞的坏死与假小叶的再生，引起肝硬化及门静脉高压。肝硬化是肝内胆管癌的危险因素(OR=22.92，95%CI：18.24～28.79)[14]。慢性炎症引起的自由基及各种细胞因子的释放、上皮细胞的增生也可引起恶性肿瘤的发生[15]。因此，对肝内胆管结石患者的治疗，应做到早期干预，尽早进行手术。杨晨等[16]证明早期手术取石是肝内胆管结石合并肝内胆管癌的保护因素，早期干预不仅仅能缓解病人的症状，预防胆管炎再发，而且能预防长期的胆汁淤积及慢性炎症造成的肝脓肿、肝硬化及门静脉高压，从而降低胆管癌的风险。同时，为降低其今后罹患胆管癌的风险，应彻底清除结石，切除病肝，纠正狭窄。主要的措施为术中在胆道镜及超声辅助下应用取石网篮进行取石，对于合并胆管狭窄的患者，肝门部一二级胆管狭窄的处理常采用切开狭窄环，取净上游的结石，胆管成形。对于三级以上的胆管结石及狭窄，往往需要联合肝切除术。术后也需对患者行胆道造影检查，如果胆道造影发现结石残留，应进一步行胆道镜取石术。术后肝内胆管难取性结石，胆道镜下钬激光碎石是一种安全、有效的方法[17]。术后结石复发或再发狭窄的患者，也应积极进行手术治疗以预防癌变。

2组胆管狭窄的差异接近于统计学意义(P=0.051)，为可疑预后因素，还需要进一步深入的研究来明确。国外研究显示乙肝病毒感染是肝内胆管癌发生的危险因素[14]，但本研究未发现合并乙肝会增加胆管癌的风险，近年来，也有学者提出乙肝感染相关性肝内胆管癌与HBV阴性肝内胆管癌的肿瘤生物学特性不同[18]。在肝内胆管结石治疗过程中，Oddi括约肌的破坏对患者预后的影响也存在争议，有观点认为Oddi括约肌的破坏，如行胆肠吻合术或EST 可能导致肠内容物或胰液反流，胆道反复感染，长期的慢性炎症反应可诱发胆管黏膜上皮不典型增生，最终有发生癌变的可能，但也有观点认为胆肠吻合术可使残留结石从胆肠吻合口排出，只要胆肠吻合口无狭窄，残余、复发结石就能通过吻合口无阻碍地进入肠襻，排出体外，能达到“矫正狭窄，通畅引流”的目的[19]。本研究结果未显示Oddi括约肌的完整性与肝内胆管结石罹患胆管癌有明显相关，在肝内胆管结石治疗过程中，必要情况下可以行胆肠吻合术及EST，但要严格把握适应证，能够保留胆道生理通道与括约肌功能时，要努力保留有功能的 Oddi括约肌。

总之，在肝内胆管结石患者的治疗上，肝胆外科医师要注意进行彻底的结石清除，病肝切除，矫正胆管狭窄，彻底消除结石和炎症对胆管上皮的刺激，解除胆道梗阻，铲除胆管癌变的“沃土”，即做到“祛除病灶、取净结石、矫正狭窄、通畅引流”，而且应积极进行随访及复查，及时发现术后残留或复发的结石、狭窄，积极再次进行手术解决问题，这样才能有效预防肝内胆管结石患者罹患胆管癌。

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