浅层X线治疗家族性良性慢性天疱疮

柴泽民 单晓峰 王长亮 田洪青

家族性良性慢性天疱疮又名Hailey-Hailey病(HHD)，是一种罕见的由ATP2C1基因突变导致的常染色体显性遗传性皮肤病[1-3]，其基本损害是在红斑或正常皮肤上出现水疱,伴有糜烂、渗出、结痂和裂隙,可伴瘙痒或疼痛。此病易发生于皱褶部位如腋窝、腹股沟及颈部等。局部或全身的治疗方案很多，如糖皮质激素、环孢素、他克莫司、氨苯砜、甲氨蝶呤以及阿维A等[4]，但疗效不满意，复发和局部感染常常令患者难以耐受。此外，一些侵入性方法如激光、光动力疗法、放射治疗、注射A型肉毒毒素、窄波UVB及磨削手术等有一定的治疗效果[5-12]。其中，放射疗法治疗顽固性HHD的报道引起我们的关注。

早在1959年，Saekany等[13]运用一种低激发能量的长波放射线又叫Grenz rays来治疗HHD，取得了良好的效果。之后，一些学者将放疗运用到HHD的治疗上，包括Grenz rays、浅层X线及电子线放疗(EBRT)。其中，EBRT是由电子组成的一种特殊类型的放射线治疗手段，它在超出表皮2～2.5 mm后会突然的衰减，所以其对深层的皮肤及组织没有影响[5,17]。而许多的研究呈现出两个相反的观点，有的结果证明放疗有益[13,15-17]，有的则认为放疗效果并不理想[14]。我们应用低剂量的浅层X线对HHD进行治疗观察。

1 一般资料

自2014年12月至2017年11月本院诊治的5例HHD患者(年龄在48～72岁之间，平均59岁)入选本研究，所有患者病程均较长(3～50年，平均22年)，根据典型皮损及组织学检查确诊为家族性良性慢性天疱疮。皮损多累及颈部、腋下、腹股沟及会阴等部位。所有患者均使用过多种药物治疗，包括外用类固醇、抗生素及他克莫司等，系统运用罗红霉素、沙利度胺、氨苯砜、阿维A、环孢素及雷公藤等，皮损得到初步改善，但在一定时期内，糜烂、溃疡又会复发或加重。患者的一般资料见表1。

2 方法

患者签署浅层X线放疗知情同意书后，采用SRT-100浅层X线治疗系统(美国Sensus Healthcare 公司生产)进行浅层X线放射治疗。根据患者皮损部位及大小，选用合适的限光筒，确保皮损尽可能包括在放疗范围内。正常皮肤与腺体(甲状腺、睾丸等)使用铅衣或铅板遮挡。依据Saekany等[13]和Roos等[14]的2篇报道及患者初始皮损的严重程度和对放射线的耐受程度制定治疗方案，计划总放射剂量9～12 Gy，分3～4次给予，每周1次，管电压设定为50KV。具体的治疗方案见表2。

表1 临床特征总结

表2 放射治疗细节

注：FSD为皮源距；AI HVL为铝半价层

3 结果

3例患者治疗后皮疹完全消退痊愈，2例部分改善。随访4～35个月，无复发或病情加重的病例。

3例皮疹完全消退的患者，第1例患者在放射治疗20天后随访，糜烂、溃疡面治愈70%以上，但仍有部分没有改善；2个月后的再次随访显示皮损完全消退，但留有色素沉着。在之后长达35个月的随访调查中，该患者糜烂、渗出、裂隙完全消退，色素沉着也慢慢消退至不见。见图1。

第2例在放疗结束后的第一次随访皮疹即完全消退，之后分别于第6个月、16个月时的随访均显示皮损消退，未再复发。

最后一个皮疹完全消退的患者，在双侧腋下放疗结束后1个月时进行评估，大部分皮损改善，少部分糜烂残留，为进一步促进皮损痊愈，遂增加3Gy的放疗剂量，总累积剂量9Gy。第1次放疗结束后4个月随访，腋下皮损完全消退且无复发，仅留有色素沉着，遂继续予腹股沟处放射治疗；在第6个月、8个月及16个月的随访过程中，腋下和腹股沟处皮损完全消退，无复发，且色素沉着渐渐消退至不见。

a：患者1浅层X线放疗前；b：患者1浅层X线放疗后

2例部分改善的患者中，第1例患者同时给予双侧腋下和腹股沟放射治疗，放疗结束后20天评估，约70%以上皮损有明显改善，但20%以上仍有裂隙、糜烂面，且双侧腹股沟出现暂时性的红斑反应，遂腋下仅给予2次放疗。第5个月时为加快腋下皮损愈合，再次给予腋下3Gy的放疗剂量，总放射累积量同腹股沟一样为9Gy。但第6个月、16个月时的随访调查仍显示皮损未完全好转，并留有色素沉着。

第2例未完全好转的患者首先于腋下行浅层X线放射治疗，放疗结束后1个月评估时约80%皮损改善，遂继续于腹股沟处行放射治疗，剂量方案同腋下治疗方案。第1次放射治疗后的2个月、4个月及6个月的随访中，患者腋下及腹股沟处的皮损80%以上明显改善，但是部分区域仍有少许增生性皮损，同时留有色素沉着。值得一提的是，在4个月随访的时候，为加快皮损好转，患者要求增加一次放射治疗，遂给予腋下及腹股沟一次剂量为3.00Gy的放射治疗，两部位累积量均达到12Gy，但是患者的皮损仍未完全好转。

4 讨论

HHD的治疗没有特效的药物，造成了它慢性、复发性及难治性的临床特点。目前有关HHD的治疗分两类：第一类是常规、传统的治疗，包括口服和外用抗生素、糖皮质激素等；第二类则是侵入性、创伤性的治疗方法，其中就包括放射疗法[5]。传统的治疗手段往往起效慢，容易复发，给患者造成极大的困扰，而新的治疗方法尚缺乏大规模的临床实验。所以，探究一种快速缓解病痛、不易复发的治疗方法非常重要。

Saekany等[13]进行浅表放疗(10 kV，累积1～3次，每次2～4 Gy)，累积放射剂量最高达到15Gy，其结论认为放疗有效。Roos等[14]报道2例患者(45～55 kV，4 ×2 Gy/5 ×3 Gy/10 ×2 Gy)，累积放射剂量最高达到38Gy，他们认为虽然浅表放射治疗可能暂时缓解疾病，但患者获益是有疑问的。这两篇报道都是关于浅层X线治疗HHD，所不同的是，一个结果有益而另一个结果却不支持放疗。之后，Narbutt等[15]于2007年报道1例采用电子线放射治疗(7.5 MeV，累积10次，每次2Gy，5次/周)，总累积量达到20Gy，其结果认为放疗在治疗局部HHD有效但并不影响一般病程。随后，Narbutt等[16]在2010年继续报道了3例采用电子线放射治疗(6～8 MeV，累积10次， 每次2Gy，5次/周)家族性良性慢性天疱疮患者，其结论和之前的一致，均认为电子线放疗是有效的，但是不影响HHD的一般病程。在这之后，Graham等[17]于2016年报道了2例电子束放射治疗(累积10次，每次2Gy，累积量20Gy)顽固性HHD患者，他们的结论电子束放射治疗是一种有效的治疗顽固性HHD的方法，应该被应用到HHD的辅助治疗里。

X线是一种高能量的电离电磁辐射，可对双链DNA产生致命的破坏效果，当X线为生物组织吸收时，原子将发射出一个电子，在局部释放大量能量，其结果造成正在复制、分裂的细胞发生死亡或者导致细胞功能紊乱[18]。而这可能是浅层X线治疗HHD的机理，比如细胞死亡造成表皮细胞过度增殖被抑制或者造成免疫抑制等[17]。我们的5例患者只接受了最高累积放射量12Gy的浅层X线放疗，总体上效果明显。在随访的4～35个月中，除了色素沉着外，皮损均未复发或加重。和之前报道的累积放射量20～38Gy效果有所差别，特别是Roos等报道的2例患者，他们认为低剂量(4×2.00 Gy，5×3.00 Gy，累积剂量8～15Gy)似乎无效，于是增加放射累积量，然而效果不明显，放射累积量的增加并没有对疾病产生递加的好处。我们猜测这种结果可能是进行疗效评估的时机以及随访的时间长度不同造成的。

因为疾病本身的特点以及患者的依从性和耐受性不高，我们没能进行患者的左右侧自身对照，而是给患者同时在患病的两侧进行放疗。这导致了我们的结果不能精准的反应患者疾病治疗的具体情况，而只能提供一定的参考。另外，放疗的不良反应包括短暂的红斑反应，照射部位的色素沉着以及患皮肤癌的风险。我们的研究中仅有1例患者出现暂时性红斑反应，4例患者曾出现过色素沉着。因为照射剂量小的原因，本研究结束时尚未发现有患者出现皮肤癌的情况。

总之，依据之前文献的基础和我们的结果，浅层X线放疗可以是本病的一个新的治疗手段，而低剂量的浅表放疗对于本病可能是更好选择。当然，对于这种慢性、复发性及自发缓解性的皮肤病，浅层X线还需要长期更严谨的研究。

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