超脉冲CO2激光联合布替萘芬软膏治疗甲真菌病的自身对照研究

祝 伦 蒋法兴 汪 蕾 许 蓉 陈 翔

甲真菌病是一种皮肤科常见病，在一般人群中的发病率是2%～28%，老年人、糖尿病和免疫力低下的患者发病率更高[1]。口服抗真菌药有不良反应，外涂抗真菌药对指甲的渗透性差。因此，临床上对于不适合口服抗真菌药的甲真菌病患者，治疗上非常困难。近年来，激光治疗或辅助治疗甲真菌病取得了一定的疗效，而布替萘芬软膏是临床常用的抗真菌外用药，我科自2016年3月起采用超脉冲CO2激光联合布替萘芬治疗甲真菌病，并作自身对照研究，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料

1.1.1 一般资料 研究对象为铜陵市立医院皮肤科门诊2016年3月至2017年3月甲真菌病患者。所有患者真菌直接镜检均为阳性，共20例，142个病甲。1例因去外地工作，中途退出，完成治疗及随访者19例，共131个病甲，其中指甲16个，趾甲115个。男7例，女12例，年龄30～78岁，平均45.26岁。病程2～20年，平均8.95年。从同一甲真菌病患者中随机挑选一个或多个病甲分别作为治疗组和对照组。治疗组为66个，对照组为65个，其中远端侧位甲下型(DLSO)26个(19.85%)，全甲毁损型(TDO)85个(64.89%)，白色浅表型(SWO)20个(15.27%)，近端甲下型(PSO)0个(0%)。本研究经由铜陵市立医院医院伦理委员会审核批准通过。

1.1.2 入选标准 ①年龄≥16岁，男女不限；②具有典型临床表现，甲屑镜检显示菌丝和(或)孢子；③1个月内没有局部外用抗真菌药物，6个月内没有系统应用抗真菌药物。对符合标准的患者讲解利弊并签署知情同意书，遵从患者意愿，可以随时退出。

1.1.3 排除标准 单发性甲真菌病患者；病甲不同类型且个数少，无法作对照研究的患者；治疗期间内服和(或)外用其他抗真菌药物者；自行中断治疗和失访者；伴发其他甲病患者；靶甲外伤；发生不良反应而终止治疗者(不计入疗效，但计入不良反应发生率)。

1.2 治疗方法

1.2.1 治疗方案 本研究为自身对照研究，从同一甲真菌病患者中随机挑选一个或多个病甲分别作为治疗组和对照组。治疗组采用合肥安恒光电有限公司生产的JZ-3D型超脉冲CO2激光治疗仪，波长10.6 μm，选择模式为super，输出功率18～25W，根据病甲的厚度调整输出能量，但两组均选用统一的治疗参数。治疗前甲板表面用75%乙醇消毒，增厚的甲板治疗前进行预处理，尽可能去除肉眼可见的灰黄、松脆、增厚的病甲。治疗组采用超脉冲CO2激光为病甲均匀打孔，不累及周围正常甲组织。打孔直径约1 mm，孔前后左右间距约为1 mm，孔深为刚好穿透患甲至甲床为度，可有轻微灼痛，每周治疗1次，4次后，每4周接受1次巩固治疗；布替萘芬软膏白天外搽1次，晚上外搽后用保鲜膜覆盖。对照组仅使用布替萘芬软膏外用，方法同前。指甲治疗12～16周，趾甲治疗20～24周，疗程结束后即判定疗效。

1.2.2 观察指标及评分标准 甲真菌病临床评分指数(scoring clinical index for onychomycosis，SCIO)最早由Sergeev等[2]提出，计算较为复杂。本研究采用胡艳等[3]制定的新SCIO评分体系，靶甲分型上：SWO计1分，DLSO计2分，PSO和TDO均计3分；受累深度上：<1/3计1分，1/3～2/3计2分，>2/3计3分；角化程度上：<1 mm计1分，1～2 mm计2分，>2 mm计3分；患者年龄上：<25岁计1分，25～60岁计2分，>60岁计3分；靶甲为2～4指甲计1分，为2～4趾甲或拇指甲计2分，为拇趾甲计3分。于治疗前记录靶甲的分型、受累深度、角化的程度及感染位置等情况，计算并比较靶甲SCIO。

1.2.3 疗效评价 临床疗效评价标准[4]：痊愈，甲板完全长出，光滑平整，新甲面积≥95%；显效，95%>新甲面积≥60%；好转，60%>新甲面积≥20%；无效，新甲面积<20%。有效率按治愈率与显效率的总和计算。疗程结束后进行临床有效率评价和真菌学疗效评价。真菌镜检的标本取材时先去除病甲表面的甲下碎屑，然后垂直刮取贴近甲床的甲下碎屑，以免出现假阳性。

1.3 统计学方法 用Excel 2013对病例资料进行汇总，采用SPSS 21.0软件进行统计分析，治疗前靶甲SCIO得分采用秩和检验，临床疗效评价采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况 两组中如均为单甲病变者以受累甲作为靶甲，多甲病变者选取一个最严重者作为靶甲，并进行甲真菌病临床评分指数(SCIO)评分，治疗组和对照组在治疗前SCIO评分均值分别为11.19和11.00，Z=-0.55，P=0.58，两组差异无统计学意义。

2.2 疗效分析 见表1。疗程结束后，治疗组有效率为51.52%(34/66)，对照组为18.46%(12/65)，两组有效率比较χ2=15.70，P=0.000，差异有显著性。治疗组痊愈率为18.18%(12/66)高于对照组15.38%(10/65)，χ2=0.18，P=0.69，差异无统计学意义。两组SWO有效率均为100%(10/10)，差异无统计学意义；DLSO治疗组和对照组有效率分别为61.54%(8/13)和15.38%(2/13)，两组有效率比较χ2=5.85，P=0.02，差异有统计学意义；TDO治疗组和对照组有效率分别为37.21%(16/43)和0.00%(0/42)，两组有效率比较χ2=19.25，P=0.000，差异有显著性。治疗组中SWO有效率为100.00%(10/10)高于DLSO的61.54%(8/13)和TDO的37.21%(16/43)，χ2=4.92、12.80，差异均有统计学意义(均P<0.05)，DLSO有效率高于TDO，但差异无统计学意义(χ2=2.41，P>0.05)。

表1 两组在治疗结束后的临床疗效比较

2.3 真菌学疗效 疗程结束后对两组甲进行真菌镜检，治疗组与对照组阴性率分别为66.67%(44/66)和26.15%(17/65)，两组比较χ2=21.60，P=0.000，差异有显著性。

2.4 不良反应 治疗组均有不同程度灼热或疼痛感，但能耐受，均未发现局部流血、渗液或细菌感染等不良反应。对照组无任何不适症状。

3 讨论

甲真菌病是最常见的指甲疾病，在成人中，占所有指甲疾病的50%，证据表明，甲真菌病的发病率正在增加[5]。但常规治疗方案有一定局限性。近年来，光动力疗法和激光治疗已经应用到临床实践中，并取得了一定疗效。Nd：YAG 1064 nm激光已被证实治疗甲真菌病是安全有效的[1,6,7]，超脉冲CO2点阵激光治疗甲真菌病国内外均有报道[4,8,9,]，但国产普通超脉冲CO2激光治疗甲真菌病尚无相关报道。

在本组研究中，超脉冲CO2激光联合布替萘芬软膏治疗甲真菌病有效率为51.52%(34/66)，对照组为18.46%(12/65)，两组比较，P<0.001，差异有显著性。显示国产超脉冲CO2激光治疗甲真菌病有一定疗效。Bhatta等[8]使用超脉冲CO2点阵激光对75例患者共356只病甲给予每月一次治疗，同时外用特比萘芬软膏每日一次，共3个月，治疗结束3个月后随访有效率为73.33%(55/75)。黄荷等[10]使用超脉冲点阵CO2激光每两周一次，联合1%卢立康唑乳膏外用封包治疗甲真菌病，共6个月，治疗结束后3个月临床有效率为69.57%(80/115)。本研究中治疗组有效率(51.52%)低于上述研究结果，原因可能是TDO占大多数(65.15%)，其SCIO积分均值为12.39分，胡燕等[3]认为SCIO积分在9～12分，需口服药物系统治疗，SCIO积分越大治愈可能性越小。治疗组DLSO和TDO有效率分别为61.54%和37.21%较对照组15.38%、0.00%高，差异均有统计学意义(P<0.05)。另外，治疗组真菌镜检阴性率66.67%高于对照组26.15%，差异有显著性(P<0.001)。提示超脉冲CO2激光联合布替萘芬软膏外用治疗甲真菌病疗效较好。两组SWO有效率均为100.00%(10/10)，差异无统计学意义，可能因为对照组SCIO积分均值较低，为6.2。提示靶甲SCIO积分较低可以通过修剪清理病甲后外涂抗真菌药治疗。

布替萘芬是丙烯胺类化合物，低浓度时可抑制角鲨烯环氧化酶，阻止真菌细胞膜的麦角固醇的合成；高浓度时可破坏真菌细胞膜。研究显示：布替萘芬具有显著的抗真菌特性[11]。超脉冲CO2激光对病甲的作用是运用光热原理，对病变甲组织烧灼，局部热疗破坏病原微生物，刺激修复过程[8]。另一方面烧灼后的密集孔穴可以增加药物的渗透率及利用率，未出现较严重不良反应和并发症，两者联合使用，相得益彰。

另外，本研究中治疗组SWO有效率为100.00%(10/10)高于DLSO的61.54%(8/13)和TDO的37.21%(16/43)，差异均有统计学意义(P<0.05)，DLSO有效率高于TDO，但差异无统计学意义(χ2=2.41，P>0.05)，提示超脉冲CO2激光联合布替萘芬软膏治疗SWO疗效优于DLSO和TDO。本研究不足之处在于样本量较少、缺少PSO，远期疗效和复发率还有待于今后继续进一步研究。

近几年来，关于激光辅助治疗甲真菌病的国内外文献较多，都从不同角度阐述了激光治疗甲真菌病的方法和疗效，设备多不相同，参数各异，疗程、治疗的频率和次数、疗效的评价等还缺少统一的标准。相对点阵激光具有打孔均匀、对病变甲组织破坏较小等特点而言，本研究中超脉冲CO2激光打孔间距和深浅由术者自主控制，如间距过密，能量过大，可能导致甲板和甲床损伤，而加重甲真菌病的病情，因此对操作者提出了更高的要求。

本研究表明，国产超脉冲CO2激光治疗甲真菌病有一定疗效，其相对Nd：YAG 1064 nm激光和进口超脉冲CO2点阵激光设备费用较低，其治疗费用也相对较低，因而更容易得到广泛应用。其联合布替萘芬软膏外用可以安全、有效地治疗不同类型的甲真菌病，是对肝肾功能不全、高龄或不愿口服药治疗的甲真菌病患者可选择的治疗方案之一。

参考文献

[1] Piccolo D, Kostaki D, Del Duca E, et al. Long-Pulsed 1064-nm Nd:YAG Laser for the Treatment of Onychomycosis[J]. Photomed Laser Surg,2017,35(4):213-216.

[2] Sergeev AY, Gupta AK, Sergeev YV. The scoring clinical index for onychomycosis (SCIO Index)[J]. Skin Therepy Lett,2002,7(Suppl 1):6-7.

[3] 胡燕，杨莉佳，戴迅毅，等.甲真菌病临床评分指数指导特比萘芬连续疗法治疗甲真菌病[J].中国皮肤性病学杂志，2004，18(7)：406-409.

[4] Lim EH, Kim H, Park Y, et al. Toenail onychomycosis treated with a fractional carbon-dioxide laser and topical antifungal cream[J]. J Am Acad Dermatol,2014,70(5):918-923.

[5] Ghannoum MA, Hajjeh RA, Scher R, et al. A large-scale North American study of fungal isolates from nails: the frequency of onychomycosis, fungal distribution, and anti-fungal susceptibility patterns[J]. J Am Acad Dermatol,2000,43(4):641-648.

[6] Noguchi H, Miyata K, Sugita T, et al. Treatment of onychomycosis using a 1064nm Nd:YAG laser[J].Med Mycol J,2013,54(4):333-339.

[7] 刘燕，周俊，李蕊联，等. 长脉宽1064 nm Nd:YAG激光治疗甲真菌病[J].中国麻风皮肤病杂志，2017，33(9)：541-543.

[8] Bhatta AK，Keyal U，Huang X，et al.Fractional carbon-dioxide (CO2) laser-assisted topical therapy for the treatment of onychomycosis[J]. J Am Acad Dermatol，2016,74(5)：916-923.

[9] 杨阳，刘涵，杨蓉娅，等．超脉冲CO2点阵激光治疗甲真菌病疗效观察[J].中华皮肤科杂志，2015,(8):526-530.

[10] 黄荷，李锦，刘娟，等. 点阵CO2激光联合1%卢立康唑乳膏外用封包治疗甲真菌病疗效观察[J].中国真菌学杂志，2016,11(5)：298-303.

[11] Syed TA, Qureshi ZA, Ali SM, et al. Treatment of toenail onychomycosis with 2% butenafine and 5% Melaleuca alternifolia (tea tree) oil in cream[J]. Trop Med Int Health,1999,4(4):284-287.