两种药物对儿童急性白血病合并真菌感染的临床疗效观察

司英健 罗荣牡 胡 波 杨 凯 张晓妹 杜振兰 王 娅 陈 伟

急性白血病(actue leukemia，AL)是儿童期常见的恶性血液系统疾病，目前早期治疗多采用标准化疗，而化疗后骨髓抑制期出现的侵袭性真菌感染是较为常见及严重的并发症，可危及患儿生命，最终影响疗效。因而早期诊断及预防性治疗白血病患儿化疗后侵袭性真菌感染尤为重要。目前预防性抗真菌药物的使用有了长足的发展，但取得抗真菌治疗的显著疗效重点还在于早期诊断和及时治疗，就是在侵袭性真菌感染发生之前，及时应用抗真菌治疗，可以预防和减少化疗后严重真菌感染的发生，降低接受化疗患儿的死亡率。本研究对我科接受常规化疗的57例患儿进行回顾性研究，化疗期间分别采用口服伊曲康唑及泊沙康唑预防及治疗侵袭性真菌感染，对化疗过程中合并真菌感染的情况进行分析对比，结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究回顾性分析2011年1月至2016年12月间于我科接受常规化疗的白血病患儿57例，男性32例，女性25例，平均年龄(7.1±5.4)岁。其中急性淋巴细胞白血病34例，急性髓系白血病18例，淋巴瘤白血病2例，急性混合细胞白血病3例。接受化疗后口服伊曲康唑组白血病患儿37例，男性23例，女性14例，平均年龄(6.5±4.9)岁，而化疗后应用泊沙康唑组白血病患儿20例，男性9例，女性11例，平均年龄(8.9±5.3)岁。两组患儿在性别、年龄、疾病种类、临床表现等一般资料相比较，差异无统计学意义(P>0.05)。本研究已获我院伦理委员会批准，所有患儿均由直系亲属或监护人签署知情同意书。

1.2 诊断标准

所有白血病患儿化疗后合并真菌感染均符合以下标准之一：①《儿童侵袭性肺部真菌感染诊治指南(2009版)》[1]；②《血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准与治疗原则(第三次修订)》[2]；③患儿行腰穿，脑脊液检查(墨汁染色和(或)真菌培养)发现隐球菌；④合并腹泻患儿，粪便涂片示真菌孢子、菌丝和(或)真菌培养阳性。

1.3 治疗方法

1.3.1 化疗后骨髓抑制期常规基础治疗 所有患儿均接受标准方案化疗，根据患儿化疗后骨髓抑制期基本情况给予粒细胞集落刺激因子(G-CSF)，输成分血、补充白蛋白、维持水电解质平衡等对症支持治疗。

1.3.2 抗真菌治疗 所有患儿化疗后骨髓抑制期发热时均予广谱抗生素，广谱抗生素应用72h后发热无改善时加用抗真菌治疗，伊曲康唑组患儿用药方案：斯皮仁诺口服液(西安杨森)，5 mg/kg/次，每日2次，q12 h；泊沙康唑组用药方案：泊沙康唑口服混悬液(美国默沙东)，4 mg/kg/次，每日3次，q8 h，随餐送服。抗真菌治疗24～72 h后确认有效即改为临床治疗方案，若有病原学检查结果回报，则按药敏试验结果予相应治疗。

1.4 疗效评价标准

疗效评估标准参照《血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准与治疗原则(第三次修订)》，分为完全缓解(CR)：患儿在观察期内存活，侵袭性真菌感染相关的症状和体征、影像学异常全部消失，微生物学证据提示真菌清除；部分缓解(PR)：患儿在观察期内存活，侵袭性真菌感染相关的症状和体征、影像学异常有所改善(霉菌感染病灶直径减少在25%以上)，微生物学证据提示真菌清除；稳定(SR)：患儿在观察期内存活，侵袭性真菌感染相关的症状和体征无改善，且临床、影像学和微生物学综合评估未提示疾病进展；疾病进展(PD)：临床、影像学和微生物学综合评估提示疾病进展；死亡(death)：与侵袭性真菌感染直接或间接相关的各种原因导致的死亡。

1.5 统计学方法

应用SPSS 21.0统计软件进行数据分析，计量资料数据以(±s)表示，采用独立样本t检验，计数资料以率的形式表示，组间率的比较采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患儿治疗效果比较

伊曲康唑组37例患儿中，完全缓解(CR)17例，部分缓解(PR)7例，稳定(SR)9例，疾病进展(PD)3例，死亡(death)1例，CR率为45.95%，总有效率(CR+PR)为64.86%；泊沙康唑组20例患儿中，完全缓解(CR)10例，部分缓解(PR)5例，稳定(SR)2例，疾病进展(PD)3例，死亡(death)0例，CR率为50.00%，总有效率(CR+PR)为75.0%。两组间治疗效果比较，泊沙康唑组完全缓解率和总有效率均高于伊曲康唑组，但差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组患儿临床疗效比较(例，%)

2.2 两组患儿治疗中不良反应发生情况比较分析

伊曲康唑组有8例患儿发生不良反应(其中合并两种不良反应患儿1例)，不良反应发生率为27.03%；泊沙康唑组中9例患儿发生不良反应(其中合并两种不良反应患儿7例)，不良反应发生率为45.00%。泊沙康唑组不良反应发生率较伊曲康唑组高，但差异无统计学意义(P>0.05)。对具体不良反应进行分析，泊沙康唑组肝功能损害发生率明显高于伊曲康唑组，差异有统计学意义(P<0.05)，而在神经毒性、视觉障碍、肾功能损害及消化道反应方面，两组间差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表2 两组患儿治疗中不良反应发生情况比较(例，%)

3 讨论

在儿童血液系统恶性肿瘤疾病治疗过程中，长期糖皮质激素、免疫抑制剂等药物及广谱抗生素的大量应用，增加了条件致病菌感染尤其是真菌感染的几率，而预防真菌感染及提高真菌感染的治愈率是延长接受序贯化疗白血病患儿长期存活的关键[3]。杨尚伦[4]的研究结果提示对于急性白血病患者接受化疗后的全身状态多存在三大危险因素(既往有真菌感染、存在肝肾功能损伤或肺功能异常、存在免疫抑制状态)，分析其易感因素，患者年龄、粒缺状态持续时间以及广谱抗生素使用时间与急性白血病患者并发真菌感染率呈正相关，说明真菌感染在急性白血病患者中较常见，在未明确病原菌前可针对侵袭性真菌感染进行经验治疗或者抢先治疗。

泊沙康唑为第二代三唑类口服广谱抗真菌药物，主要要通过抑制真菌甾醇的合成而发挥抗真菌作用，其分子具有独特长侧链结构，其延长的侧链占据了靶位酶的配体通道，可稳定靶位内的药物并且增加药物亲和力，而且延长的侧链可产生亲脂性作用，明显提高药物和细胞膜的结合力，另外长侧链有助于减少药物耐药性产生，故表现出独特的抗真菌优势[5]，因而ECIL专家组将泊沙康唑作为白血病患儿预防真菌治疗的AI级药物[6]。泊沙康唑抗真菌谱类似两性霉素B，是目前唯一对毛霉菌属等接合菌有效的三唑类药物，对罕见孢子菌，甚至结合菌属也有较强的抗菌活性，对常见念珠菌属的抗菌活性强于伏立康唑、氟康唑及两性霉素B，且不易受耐药菌株基因突变的影响；对隐球菌属的抗菌活性与伏立康唑、两性霉素B基本相当，明显强于氟康唑[7]；其对曲霉菌属的抗菌活性是两性霉素B的4～16倍[8]。伊曲康唑的作用机制是通过抑制真菌中由细胞色素P450酶介导的甾醇去甲基化，从而改变真菌细胞膜的通透性，最终致真菌死亡，具有抗真菌谱广、抗菌活性强的特点，对曲霉菌、新型隐球菌、念珠菌等均具针对性疗效[9]。泊沙康唑和伊曲康唑均为水剂，口服液生物利用度高，对于3岁以下，特别是不能配合口服片剂药物的患儿，具有方便的给药途径，治疗依从性高[10]。

针对儿童白血病患者合并侵袭性真菌感染的特点，国内外专家提出了预防治疗的共识[1]，即儿科进行预防侵袭性真菌感染治疗的适应症为：粒细胞缺乏的血液病患儿、造血干细胞移植及慢性肉芽肿患儿。据此本研究分别采用泊沙康唑和伊曲康唑预先治疗策略防治侵袭性真菌感染，分析两组疗效，发现泊沙康唑组CR率和总有效率均高于伊曲康唑组，但差异无统计学意义(P>0.05)。这与Peterson等[11]的研究结果较为接近，特别是其发现泊沙康唑预防侵袭性真菌感染有效率明显高于伊曲康唑，鉴于本文样本例数较少，故不能排除增大样本量后可能出现显著性差异。同时对于患儿应用抗真菌药物发生的不良反应情况，分析显示：泊沙康唑组不良反应发生率高于伊曲康唑组，差异无统计学意义(P>0.05)，具体在神经毒性、视觉障碍、肾功能损害及消化道反应方面，两组间差异无统计学意义(P>0.05)，但在肝功能损害方面，泊沙康唑明显高于伊曲康唑(P<0.05)。本研究发现泊沙康唑相关的药物性肝功能损害主要表现为丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶以及总胆红素短暂、轻度至中度升高，多可自行恢复，相比其较为理想的抗真菌效果还是可接受的。

综上所述，对接受化疗的白血病患儿预防性应用抗真菌感染治疗值得肯定，泊沙康唑预防及治疗侵袭性真菌感染有效率高于伊曲康唑，其肝功能损害的不良反应同时也高于伊曲康唑，故需进一步的临床实践研究解决如何增加其有效率而减少不良反应。

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