精神分裂症听觉稳态诱发电位中Gamma振荡的缺陷

孙辰辉，周平，王长明，范玉，田晴,2，董芳,2，周福春,2，王传跃,2

1.背景

精神分裂症存在多种认知功能缺陷，近年来研究认为神经环路异常在其中起到关键作用，影响各脑区间功能链接[1-2]。神经活动的时间链接机制是各脑区信息整合与协调工作的主要机制，通过神经振荡活动实现，其中30～80 Hz的神经振荡活动即gamma节律的神经同步化电活动（简称gamma振荡）倍受关注。Gamma振荡存在于人脑中[3]，参与多项神经认知活动[4-5]，可以从脑电信号中提取到，因此脑电信号中gamma振荡的异常可以反映大脑认知功能的缺损情况。

听觉稳态反应（Auditory Steady-State Responses,ASSRs）是一种反映gamma振荡的神经电生理指标，可以用于测量皮层神经振荡的完整性[6]。听觉稳态反应可以由重复呈现的听觉刺激引发特异性的频率响应，实验范式相对简单，脑电指标鲁棒性好，在精神分裂症脑功能评估中具有重要的价值。既往有研究发现精神分裂症患者gamma频段的ASSRs诱发能量较健康者明显降低[7]，后续研究提示其可能与GABA能中间神经元和锥体细胞体积变化存在关联[8]，导致兴奋-抑制功能缺陷。有研究者进一步指出ASSRs缺陷可能是精神分裂症感知觉异常的重要原因，进而妨碍了后续的信息编码和认知加工[9]。

尽管大量研究证实了精神分裂症人群和健康对照之间个各频段ASSRs能量的差异[6]，但ASSRs指标异常与临床症状及神经认知缺陷的相关性还有待深入探索，早期的稳态反应系列研究普遍关注其与感觉门控、幻觉等感知觉异常的关系[10]，随后有研究者发现前额叶gamma频段能量异常与认知控制缺陷关系密切[11]。事实上，认知加工能量除了与神经振荡节律能量有关以外，神经活动的同步性也至关重要。近年来有研究者采用了锁相因子、相位锁定值等指标计算gamma振荡的相位同步性[12]，为全面了解精神分裂症gamma振荡缺陷及其与认知缺陷的关联提供了新的视角。

本研究目的是研究精神分裂症患者gamma振荡能量和相位同步性缺陷，深入探索其与临床症状和各项神经认知功能之间的相关性。

2 对象与方法

2.1 研究对象

本研究得到了首都医科大学附属北京安定医院医学伦理委员会的批准，所有被试均为自愿参加研究，被试或其监护人签署知情同意书。

2.1.1 病例组

来自于2015年12月至2016年2月首都医科大学附属北京安定医院住院患者27例，其中3例因无法完成脑电信号采集被剔除，入组24例。入组标准：(1)年龄16～55岁，男女不限，右利手，初中及以上文化程度；(2)智力测查正常（IQ≥70）；(3)听力正常，既往无听力系统疾病（纯音听觉阈限≤40dB）；(4)符合精神障碍诊断与统计手册第4版精神分裂症诊断标准。排除标准：(1)妊娠和哺乳期妇女；(2)严重躯体疾病；(3)极度兴奋、冲动、不合作者；(4)6个月内接受过电休克治疗者。

病例组服药情况：24例均服用药物，其中7例服用第一代抗精神病药物，17例服用第二代抗精神病药物，病例组中有13例合并应用抗胆碱能药物如苯海索或东莨菪碱其中一种。

2.1.2 对照组

通过自制广告招募社区匹配健康者30例，入组30例。入组标准：(1)无精神障碍史；(2)无神经系统疾病史；(3)其他同病例组入组标准(1)-(3)。排除标准：既往或目前服用抗精神病药物、抗抑郁剂或心境稳定剂者；余同病例组。与病例组在性别（χ2=0.30,p=0.59）、年龄（t=-0.44, p=0.66）、受教育年限（t=0.77,p=0.45）方面比较差异无统计学意义（见表1）。

2.2 研究方法

2.2.1 量表评估及神经认知测查

评估工具：(1)一般资料调查表：包括姓名、性别、年龄、婚姻、教育年限、职业、饮酒情况、吸烟情况、病程、诊断、躯体疾病病史、用药情况；(2)阳性和阴性症状量表（Positive and Negative Syndrome Scale，PANSS）中文版（信度Cronbach α值0.8707）[13]；(3)成套测验共识版（MATRICS Consensus Cogni ti ve Ba tt ery，MCCB）中文版[14]。

MCCB测查的神经认知功能包括：(1)信息处理速度：采用连线测验A、符号编码测验、动物命名测验；(2)注意/警觉：采用持续操作测验-相同配对；(3)工作记忆：采用韦氏记忆量表第三版：空间广度测验、字母-数字广度测验；(4)词语学习：采用霍普金斯词语学习测验；(5)视觉学习：简易视觉空间记忆测验；(6)推理和问题解决：采用迷宫测验；(7)社会认知：Mayer-Salovey-Caruso情绪智商测验：情绪管理。

2.2.2 脑电数据采集及处理

所有被试在认知测查同日行脑电采集，采集前8小时禁止吸烟或服用镇静催眠类药物。脑电数据采集自美国Electrical Geodesic Instrument（EGI）公司128导联设备，采用盐水耦合网状电极帽，信号采集阻抗调整为≤50 KΩ，参考电极为Cz，采样速率为1000 Hz，实验进行期间患者静坐于声音和电磁屏蔽室中。脑电实验分为2个部分，中间休息5分钟。每部分包括150个试次，每个试次包含500 ms的序列喀哒（click）声（80 dB白噪音）和850（+150 ms）随机时长的安静状态。声音刺激通过气导式耳机呈献给被试，声音刺激以一定频率重复呈现，两部分中听觉刺激重复频率分别为20 Hz和40 Hz，同时记录他们的头皮脑电数据。

脑电数据利用通用计算软件Matlab平台下的神经电生理分析工具EEGLAB 13.5.4b（http://sccn.ucsd.edu/eeglab/）和自行编写的程序分析处理。脑电数据首先经过0.1～90 Hz的带通滤波（有限冲击响应滤波器），并对50 Hz工频噪声进行陷波处理，将参考电极改为全脑平均参考。随后根据刺激事件的时间信息对整段脑电数据进行分段，以听觉刺激呈现时间为0点，刺激呈现时间之前保留200 ms，刺激呈现后保留800 ms。针对分段后生成的单次诱发响应，实验主试通过肉眼检查数据，脑电幅度超过200 µV波动的试次被识别为噪音较大，予以去除。

随后利用Morlet小波提取各个电极脑电信号的时频分布特性。具体步骤为分段后的单次脑电信号时间进行连续小波变换，脑电时间范围为-0.2～0.8 s（相对于刺激呈现时刻），小波变换的频率范围为1～50 Hz，随后各个试次每个频点功率值进行累加平均以的得到每个通道脑电能量变化的时频分布均值。为了进一步比较各试次脑电信号的相对于听觉事件的同步性，我们采用锁相因子（phase-locking factor，PLF）[15]和试次间相位一致性（inter-trial phase coherence，ITPC）[16]

指标，用于考察脑电节律活动各试次之间的同步性。上述节律和相位同步性的指标分别被用于考察20 Hz和40 Hz听觉刺激条件下脑电中相应频段能量和相位同步性，并比较其在两组人群中的差异及与认知加工的关系。此外，我们用刺激呈现后100-500 ms之间的节律能量和相位同步性的平均值来代表听觉稳态刺激呈现期间神经活动的能量和相位同步性。

表1 人口学、临床评估和认知测查的结果

图1.流程图

2.3 统计方法

样本量计算：按照检验水准α=0.05、检验功效1-β=0.8、依据Hirano等（2015）[17]报道的 gamma诱发能量（ASSR-induced gamma power）指标，计算得出均数差值δ=2.595、变异指标S=2.975，通过公式（双侧检验）计算所需样本量为每组至少13例。考虑脱落率，实际收集健康对照30例，精神分裂症24例。

采用SPSS 18.0分析数据。采用独立样本t检验分别比较两组被试在听觉稳态刺激下脑电指标以及各神经认知领域差异，使用Pearson相关比较识别脑电指标与临床症状（PANSS评分）、认知成套测验评分（MCCB）之间的相关性；非正态分布数据采用秩和检验。p<0.05认为有统计学意义。

3 结果

3.1 认知测验

比较病例组和对照组的7项神经认知功能，发现其中信息处理速度、注意/警觉、词语学习、推理和问题解决4项组间差异具有统计学意义，而工作记忆、视觉学习、社会认知等领域两组间差异无统计学意义（见表1）。

3.2 稳态响应能量和相位同步性指标

两组间ASSRs能量的差异显示：20 Hz声音刺激诱发的ASSRs能量无组间差异，40 Hz声音刺激诱发的ASSRs能量患者组较对照组减弱，差异有统计学意义（t=-2.291，p=0.032）（见表2）。进一步分析两组间ASSRs相位的差异，分别采用了锁相因子（PLF）和试次间相位一致性（ITPC）指标。结果显示20 Hz声音刺激诱发的ASSRs两组相位指标均无组间差异，而40 Hz声音刺激诱发的ASSRs两种相位指标中，患者组均较对照组减弱，差异有统计学意义（PLF：t=-3.017，p=0.004；ITPC：t=-3.131，p=0.003）（见表2），表明精神分裂症人群神经活动的同步性较差。

图2和图3展示了20 Hz和40 Hz刺激条件下ASSRs的时频分布特性，显示在头皮中央区40 Hz的稳态刺激可以诱发出更大能量的持续的gamma振荡，并且该频段精神分裂症组和健康对照之间差异显著；两组人群之间锁相因子的时频分布规律也类似。

3.3 病例组ASSRs指标与临床和认知评分的相关性

病例组ASSRs能量与年龄、药物剂量和临床症状评分及各认知领域之间均无显著相关，而锁相因子结果与认知评估中推理和问题解决得分正相关（相关系数0.55）；类似的结果也得到试次间相位一致性指标验证（相关系数0.54），提示精神分裂症人群神经活动的相位的一致性、稳定性确实存在缺损（见表3）。值得注意的是锁相因子结果还与临床评分中思维障碍呈负相关（相关系数-0.41），即神经活动的相位锁定程度越好，思维障碍评分越低。

健康对照组ASSRs能量与年龄、教育年限之间均无相关性。病例组采用40Hz锁相因子（PLF）和试次间相位一致性（ITPC）指标结果都与推理和问题解决得分正相关（相关系数分别为0.66和0.69，见表3）；该结果表明相位同步震荡是衡量逻辑推理和问题解决能力的通用指标，而且在精神分裂症组与健康对照之间具有良好的相关性。此外，健康对照40Hz的PLF和ITPC指数也与“信息处理速度”（相关系数0.56和0.62）和“总分”（相关系数0.48和0.59）显著相关，在病例组也能观察到类似结果。

4.讨论

4.1 主要发现

4.1.1 精神分裂症ASSRs能量异常与神经振荡的关系

大量研究结果支持gamma振荡与脑电中的gamma节律存在密切关联，而大脑中间神经网络兴奋-抑制环路中突触抑制作用是产生gamma振荡的生理基础[18]。其中γ氨基丁酸（Gamma-aminobutyricacid，GABA）能中间神经元在GABAA受体和N-甲基-D-天门冬氨酸 （N-methyl-D-aspartate, NMDA）受体调节下释放抑制性递质[19]，产生抑制性突触后电位，传递抑制性信号给谷氨酸能锥体细胞，通过GABA能中间神经元与锥体细胞链接的放大机制，使得大规模的锥体细胞在GABA能中间神经网络同步化活动协调调节下产生同步化放电活动，最终在大脑中产生gamma振荡[20]，并能够从头皮脑电信号中检测到。

表2 病例组与对照组听觉稳态反应能量结果比较

图2.病例组和健康对照组20 Hz和40 Hz听觉稳态反应能量的时频分布

图3 病例组和健康对照组20 Hz和40 Hz听觉稳态反应锁相因子的时频分布

表3 40 HzASSRs系列指标与临床信息及神经认知功能评分的相关性（n=24）

既往大部分研究发现精神分裂症患者40 Hz ASSRs能量较健康对照明显减弱，表明其神经网络对稳态听觉刺激的响应存在缺陷，可能原因为GABA能中间神经网络存在缺陷。也有研究发现精神分裂症患者脑区GABA能中间神经元突触减少，且该神经元神经递质分泌和重吸收功能明显减弱[21]。因此，gamma振荡表现的异常，可以认为是精神分裂症脑神经网络功能存在缺陷所致。

本研究发现精神分裂症患者40 Hz ASSRs能量较健康对照明显减弱，与既往研究结果基本一致；既往研究还发现精神分裂症患者的gamma能量不受药物的影响[11]，且其一级亲属40 Hz ASSRs能量较健康对照明显减弱，而分裂样人格障碍患者组却没有发现类似现象[22]，由此推测40 Hz ASSRs能量可能是精神分裂症潜在的稳定生物标志物[23]。

此外，有研究发现部分精神分裂症40 Hz ASSRs能量较健康对照增强[24]，这一现象可能与精神分裂症的异质性存在关联，也可能与患者进行的干预治疗有助于修复受损神经环路或者启动了代偿机制有关。有研究报道，部分精神分裂症患者在稳态听觉刺激呈现前，自发神经振荡基线能量较健康者增强[25]。上述研究说明以神经生理指标为代表的客观标志物有助于加深对精神分裂症病理机制的理解，并进一步指导疾病分型。

4.1.2 精神分裂症的神经活动同步性缺陷

神经活动的同步性也是反映神经振荡特性的重要指标。在稳态诱发电位中，重复呈现的听觉刺激连续地诱发神经元放电，产生与刺激高度同步的神经电生理反应；这种稳态反应与刺激的重复速率保持相同的频率，因此同步性还体现出频率特异性。此外，由于各试次稳态反应均由同一个物理刺激诱发，各试次反应之间应该保持高度的相似性，因此以往研究采用了锁相因子指标考察各试次稳态诱发反应之间的同步化。

本研究结果显示精神分裂症人群的gamma振荡除了能量偏低以外，神经同步化也显著弱于健康对照，提示各试次之间稳态反应差异很大，神经环路的稳定性存在缺陷。有研究指出这种同步性缺陷可能反映了精神分裂症神经活动对外界刺激的适应性（entrainment）变差[26]，而这种机制可能是学习、适应环境等机制的神经基础，其缺陷与精神分裂症的症状表现和认知缺损相吻合。

需要指出的是，本研究中我们后续采用了两种相位稳定性分析方法，第一种锁相因子，在早期部分文献中也被称作试次间一致性（Inter-trial coherence，ITC），通过对幅值的归一化来比较试次之间的同步性[15]。事实上，coherence（也叫相干性）通常指两个电极之间信号的同步关系，本研究需要比较的是一个电极内部脑电逐次的稳定性（按照ERP的定义，脑电反应锁定于事件起始，因此与声音刺激保持同步性），以说明精神分裂症神经活动的素质性缺陷，并非电极之间的连接，故本研究也采用了“锁相因子”这一名称。而第二种试次间相位一致性（ITPC）指标与PLF有本质区别，其直接提取特定频段脑电信号的各试次中每个时间点的相位信息，而不考虑幅度，并比较试次之间相同时间点的相位之间的差异以考察同步化程度。这一指标为近年来提出，目前多用于脑磁信号的分析中[16]，在本研究中采用这一新指标可以提供必要补充，排除幅度的影响，直接检验精神分裂症神经活动相位的异常。

4.1.3 精神分裂症ASSRs异常与临床症状和认知缺损的关系

认知加工缺陷是精神分裂症重要的功能缺损之一。本研究发现病例组在多个神经认知领域损害明显，与既往研究结果基本一致[27]。神经认知结果受药物、年龄、教育年限等因素影响。此外，文献分析发现，第一代抗精神病药对认知无改善作用，而第二代抗精神病药物有此作用[28]。本研究中两组性别、年龄及受教育年限无统计学差异。病例组患者首期服用第一代抗精神病药物（氟哌啶醇）联合应用抗胆碱能药物（东莨菪碱），因此入组前病程缩短，剂量减低。其他患者也采用小剂量服用第二代抗精神病药物联合抗胆碱能药物（trihexyphenidy）。第二代抗精神病药物情况下，病例组神经认知功能仍较对照组损害明显，综合分析得出结论：精神分裂症神经认知功能较健康人群明显受损。

本研究结果显示ASSRs的PLF和ITPC两种相位同步性测量指标与MCCB评分中推理和问题解决能力之间显著相关，与其他评分不相关。值得注意的是PLF与思维障碍评分还存在显著的负相关性。事实上，思维形式障碍是精神分裂症重要的症状表现之一，其与逻辑和推理能力关系密切。本研究的神经电生理结果说明神经振荡的同步性缺陷可能是精神分裂症思维障碍等症状表现的神经基础，揭示了临床和认知功能之间可能的内在关联，从而为有针对性地开发认知干预手段提供重要启示。

值得注意的是，除了推理能力之外，健康对照组40Hz的双相同步指标与“信息处理速度”显著相关，而病例组则无关联性。这可能是因为信息处理速度包含在认知处理和参与的其他方面，它与神经振荡的关系可能受到很多因素的影响。在精神分裂症组中，除了神经振荡缺陷外，可能还存在其他与认知缺陷显著相关的因素。

而神经振荡的能量指标虽然在精神分裂症和健康对照之间存在显著差异，但与MCCB评分中各项目以及与精神分裂症临床阳性和阴性症状评分均不存在显著相关性，提示其可能反映更深层次的损伤；从疾病发展的规律看，临床症状的出现常晚于神经环路缺损，而环路活动的稳定性可能比振荡能量首先表现出异常。因此，ASSRs能量指标与临床评分不相关，且对药物治疗不敏感，提示其可能反映了素质性的缺损。

Gamma振荡也与记忆任务执行密切相关。Gamma振荡将记忆对象刺激的不同特征结合在一起，形成对物体的完全感知。记忆刺激所形成的Gamma振荡通过两种途径参与记忆过程。第一，高层大脑皮层中的Gamma振荡调节下游感觉神经元对刺激的反应，形成能增强记忆的选择性注意。其次，Gamma振荡促进神经元同步化活动，从而形成突触可塑性改变，从而形成短期和长期记忆中的记忆印迹。实际上，行为神经认知测定需要参与者参与多种记忆机制。因此，本研究中的认知评分与Gamma振荡总有些关系，在对照组尤其如此。在相关性结果中（表3），多个指标都表明ASSRs与多种认知功能显著相关。

此外，认知加工测查任务的选取也会影响到相关性结果。例如，本研究中并没有发现两组人群在工作记忆项目中存在显著差异，与ASSRs能量高低、相位同步性也不相关，原因可能如下：(1)工作记忆得分受任务难度和处理速度等影响，被试可能采用不同策略来完成相应任务，代偿机制也一定程度上影响结果；(2)工作记忆量表WMS-Ⅲ（韦氏记忆量表-第三版）差异信度系数较低；(3)控制信息处理速度后，工作记忆不能表现为精神分裂症的独有特征，而信息处理速度可能才是精神分裂的核心缺损[29]。上述认知评估任务方面的不足进一步说明了以ASSRs为代表客观生物指标在疾病评估和筛查方面的独特优势。

4.2 研究局限

本研究入组精神分裂症患者的平均病程为108个月，病程差异较大，而样本量为24例，不足以根据病程长短进行进一步细致划分，而病程是影响精神分裂症神经环路缺损程度的重要因素之一，本研究分组和入组样本量方面存在一定局限和不足。虽然病例组和对照组之间神经电生理系列指标均存在显著差异，但无法深入探讨其与疾病发展转归的关系。在今后的研究中我们将纳入更多病例，特别是首发和超高危人群，并根据病程、服药与否、服用的抗精神病药物种类等对患者人群进行细致划分。

4.3 研究意义

综上所述，与gamma振荡密切相关的ASSRs指标可能与精神分裂症脑区间功能链接异常乃至兴奋-抑制神经环路缺损有关，gamma振荡的相位同步性可以进一步反映逻辑推理能力等认知缺损，与思维形式障碍等核心症状存在密切关联，推测其在疾病评估、甚至诊断方面具有一定特异性，有可能成为精神分裂症筛查的工具之一。此外，脑电信号采集相对便捷，在精神疾病专科医院易于推广使用；测查时被试无需对听觉刺激做出反应，对其注意力也没有刻意要求；而且本研究采用重复呈现的听觉材料，诱发的脑电信号特征稳定，抗干扰能力强，因此研究结果的效应尺度（effect size d=0.8以上）较高，体现出实际推广价值。

参考文献

1.Phillips WA, Silverstein SM.Convergence of biological and psychological perspectives on cognitive coordination in schizophrenia.Behav Brain Sci.2003; 26: 65-138.doi: http://dx.doi.org/10.1017/S0140525X03000025

2.Lewis DA, Hashimoto T, Volk DW.Cor ti cal inhibitory neurons and schizophrenia.Nat Rev Neurosci.2005; 6: 312-324.doi:http://dx.doi.org/10.1038/nrn1648

3.Colgin LL, Denninger T, Fyhn M, Tora B, Torkel H, Ole J, et al.Frequency of gamma oscillations routes flow of information in the hippocampus.Nature.2009; 462: 353-357.doi: http://dx.doi.org/10.1038/nature08573

4.Hong LE, Summerfelt A, McMahon RP, Gunvant KT, Buchanan RW.Gamma/beta oscillation and sensory gating deficit in schizophrenia.Neuroreport.2004; 15: 155-159.doi: http://dx.doi.org/10.1097/00001756-200401190-00030

5.Howard MW, Rizzuto DS, Caplan JB, Madsen JR, Lisman J, Aschenbrenner-Scheibe R, et al.Gamma oscillations correlate with working memory load in humans.Cereb Cortex.2003; 13: 1369-1374.doi: http://dx.doi.org/10.1093/cercor/bhg084

6.Krishna C, Puvvada, Ann Summerfelt, XM Du, Nithin K, Peter K, et al.Delta Vs Gamma auditory steady state synchrony in schizophrenia.Schizophr Bull.2017; doi: http://dx.doi.org/10.1093/schbul/sbx07

7.Kwon JS, O’Donnell BF, Wallenstein GV, Robert WG, Yoshio H, Paul GN, et al.Gamma frequency–range abnormalities to auditory stimulation in schizophrenia.Arch Gen Psychiatry.1999; 56: 1001-1005.doi: http://dx.doi.org/10.1001/archpsyc.56.11.1001

8.Krishnan GP, Hetrick WP, Brenner CA, Shekhar A, Steffen AN,O’Donnell BF.Steady state and induced auditory gamma deficits in schizophrenia.Neuroimage.2009; 47: 1711-1719.doi: http://dx.doi.org/10.1016/j.neuroimage.2009.03.085

9.Brenner CA, Krishnan GP, Vohs JL, Ahn WY, Hetrick WP,Morzorati SL.Steady state responses: electrophysiological assessment of sensory function in schizophrenia.Schizophr Bull.2009; 35: 1065-1077.doi: http://dx.doi.org/10.1093/schbul/sbp091

10.Krishnan GP, Vohs JL, Hetrick WP, Carroll CA, Shekhar A, Bockbrader MA, et al.Steady state visual evoked potential abnormalities in schizophrenia.Clin Neurophysiol.2005; 116: 614-624.doi: http://dx.doi.org/10.1016/j.clinph.2004.09.016

11.Minzenberg MJ, Firl AJ, Yoon JH, Gomes GC, Celeste R,Cater CS, et al.Gamma oscillatory power is impaired during cognitive control independent of medication status in first-episode schizophrenia.Neuropsychopharmacology.2010; 35: 2590-2599.doi: http://dx.doi.org/10.1038/npp.2010.150

12.Maharajh K, Teale P, Rojas DC, Reite ML.Fluctuation of gamma-band phase synchronization within the auditory cortex in schizophrenia.Clin Neurophysiol.2010; 121: 542-548.doi: http://dx.doi.org/10.1016/j.clinph.2009.12.010

13.Si TM, Yang JZ, Shu L, Wang XL, Kong QM, Zhou M, et al.[The Reliability,Validity of PANSS and its Implication].Zhongguo Xin Li Wei Sheng Za Zhi.2004; 1: 45-47.Chinese.doi: http://dx.doi.org/10.3321/j.issn:1000-6729.2004.01.016

14.Yu X.[Chinese Norm Manual of MCCB].Beijing: Medical Publishing House of Peking University; 2014.pp: 5-110.Chinese

15.Roach BJ, Mathalon DH.Event-related EEG ti me-frequency analysis: an overview of measures and an analysis of early gamma band phase locking in schizophrenia.Schizophr Bull.2008; 34: 907-926.doi: http://dx.doi.org/10.1093/schbul/sbn093

16.Luo H, Poeppel D.Phase patterns of neuronal responses reliably discriminate speech in human auditory cortex.Neuron.2007; 54: 1001-1010.doi: http://dx.doi.org/10.1016/j.neuron.2007.06.004

17.Hirano Y, Oribe N, Kanba S, Toshiaki O, Paul GN, Kevin S, et al.Spontaneous gamma activity in schizophrenia.JAMA Psychiatry.2015; 72: 813-821.doi: http://dx.doi.org/10.1001/jamapsychiatry.2014.2642

18.Wang XJ.Neurophysiological and computational principles of cortical rhythms in cognition.Physiol Rev.2010; 90: 1195-1268.doi: http://dx.doi.org/10.1152/physrev.00035.2008

19.Roopun AK, Cunningham MO, Racca C, Alter K, Traub RD,Whittington MA.Region-specific changes in gamma and beta2 rhythms in NMDA receptor dysfunction models of schizophrenia.Schizophr Bull.2008; 34: 962-973.doi: http://dx.doi.org/10.1093/schbul/sbn059

20.Bartos M, Vida I, Jonas P.Synaptic mechanisms of synchronized gamma oscillations in inhibitory interneuron networks.Nat Rev Neurosci.2007; 8: 45-56.doi: http://dx.doi.org/10.1038/nrn2044

21.Benes FM, Berrett a S.GABAergic interneurons: implications for understanding schizophrenia and bipolar disorder.Neuropsychopharmacology.2001; 25: 1-27.doi: http://dx.doi.org/10.1016/S0893-133X(01)00225-1

22.Rass O, Forsyth JK, Krishnan GP, Hetrick WP, Klaunig MJ,Breier A, et al.Auditory steady state response in the schizophrenia, first-degree relatives, and schizotypal personality disorder.Schizophr Res.2012; 136: 143-149.doi:http://dx.doi.org/10.1016/j.schres.2012.01.003

23.O’Donnell BF, Vohs JL, Krishnan GP, Olga Rass, William PH,Morzorati SL, et al.The auditory steady-state response(ASSR): a translational biomarker for schizophrenia.Suppl Clin Neurophysiol.2013; 62: 101-112.doi: http://dx.doi.org/10.1016/B978-0-7020-5307-8.00006-5

24.Hirano Y, Oribe N, Kanba S, Onitsuka T, Nestor PG, Spencer KM.Spontaneous gamma activity in schizophrenia.JAMA Psychiat.2015; 72: 813.doi: http://dx.doi.org/10.1001/jamapsychiatry.2014.2642

25.Spencer MK.Baseline gamma power during auditory steady-state stimulation in schizophrenia.Front Hum Neurosci.2012; 5(190): 1-7.doi: http://dx.doi.org/10.3389/fnhum.2011.00190

26.Hamm JP, Bobilev AM, Hayrynen LK, Hudgens-Haney ME,Oliver WT, Parker DA, et al.Stimulus train duration but not attention moderate gamma-band entrainment abnormalities in schizophrenia.Schizophre Res.2015; 165: 97-102.doi:http://dx.doi.org/10.1016/j.schres.2015.02.016

27.Kern RS, Gold JM, Dickinson D, Michael FG, Keith HN, Baade LE, et al.The MCCB impairment profile for schizophrenia outpatients: Results from the MATRICS psychometric and standardization study.Schizophre Res.2011; 126: 124-131.doi: http://dx.doi.org/10.1016/j.schres.2010.11.008

28.Ojeda N, Peña J, Schretlen DJ, Sánchez P, Aretouli E,Elizagárate E, et al.Hierarchical structure of the cognitive processes in schizophrenia: the fundamental role of processing speed.Schizophre Res.2012; 135: 72-78.doi:http://dx.doi.org/10.1016/j.schres.2011.12.004

29.Kasper S, Resinger E.Cognitive effects and antipsychotic treatment.Psychoneuroendocrino.2003; 28: 27-38.doi:http://dx.doi.org/10.1016/S0306-4530(02)00115-4

30.Woods SW.Chlorpromazine equivalent doses for the newer atypical antipsychotics.J Clin Psychiatry.2003; 64(6): 663-637.doi: http://dx.doi.org/10.4088/JCP.v64n0607