合并脑白质损害的颈动脉狭窄患者支架成形术后认知功能改变☆

翟国杰 杜华平 黄志超 佘正明 徐元 肖国栋

头颈部动脉狭窄是动脉粥样硬化发展的严重阶段，与认知功能障碍密切相关，解除颈动脉狭窄可以显著改善患者认知功能[1]。目前，颈动脉支架成形术（carotid artery stenting，CAS）已经成为解除颈动脉狭窄的主要方法之一。脑白质损害（white matter lesions,WML)）的严重程度与颈动脉狭窄关系密切，与认知功能障碍的发生紧密相关[2]。研究发现中度颈动脉狭窄合并轻度WML患者认知功能损害较不合并WML患者严重[3]。YAMADA等[4]报告解除动脉狭窄可以使部分脑白质高信号逆转。但目前尚无研究报告CAS治疗对颈动脉狭窄合并WML患者认知功能的影响；因此，本观察性研究前瞻性调查颈动脉狭窄合并WML患者CAS术前后认知功能的变化。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2015年01月至2016年12月在苏州大学附属第二医院和苏州市吴江区第一人民医院住院患者。纳入标准：①年龄＞45岁；②近半年内有短暂性脑缺血发作或脑梗死病史，临床及辅助检查支持颈动脉狭窄所致；③术前均接受头颅磁共振 (magnetic resonance imaging,MRI)检查[5]；④数字减影血管造影术(digital subtraction angiography,DSA)证实责任血管狭窄＞50%；参照“北美有症状性颈动脉狭窄剥脱试验（NASCET）”，具有CAS手术指征[6-7]；⑤能配合完成神经心理学检查。排除标准：①颅内串联狭窄病变、颅内占位、动静脉畸形等；②既往有特异性或遗传性脑白质疾病；③有抑郁等精神疾病史；④有严重心肺肝肾等疾病；⑤言语或听力严重障碍；⑥可能合并有其他影响认知功能疾病如阿尔兹海默病、帕金森病、脑积水、癫痫等；⑦未能完成随访者。本研究经吴江区第一人民医院和苏州大学附属第二医院伦理委员会批准，所有研究对象均签署知情同意书。

1.2 研究方法

1.2.1 临床资料收集 CAS术前，前瞻性收集患者年龄、性别、危险因素等临床资料。危险因素包括：高血压病 （既往被诊断为高血压病或已经服用降压药物，或在标准条件下测量收缩压≥140 mmHg和（或）舒张压≥90 mmHg）、糖尿病（既往被诊断为糖尿病或已经服用降糖药物，或此次入院多次测空腹血糖≥7.0 mmol/L和（或）餐后血糖≥11.1 mmol/L、或随机血糖≥11.1 mmol/L）、冠心病（既往或本次住院明确诊断为冠心病）、吸烟（吸烟指数＞200）、高胆固醇血症 （总胆固醇≥5.7 mmol/L和（或）血清低密度脂蛋白胆固醇≥3.6 mmol/L）。

1.2.2 影像学评估 所有患者均行头颅MRI检查，扫描序列：T1加权成像(T1WI)、T2加权成像(T2WI)、液体衰减反转恢复序列 (FLAIR)、扩散加权成像(DWI)。脑白质高信号表现为脑室周围及皮质下半卵圆中心脑白质区域在磁共振T2WI或FLAIR上高信号。我们将脑白质高信号表示为脑白质损害。根据Fezakas量表对患者T2WI上脑白质高信号进行评分，将脑室旁及深部白质病变分开评分。脑室周围高信号评分：0分：无病变；1分：帽状或铅笔样薄层病变；2分：病变呈光滑的晕圈；3分：不规则的脑室旁高信号，延伸到深部白质；深部白质高信号评分：0分：无病变；1分：点状病变；2分：病变开始融合；3分：病变大面积融合。计算两部分评分总和，总分1分为轻度组，总分≥2分为中重度组[5]。见图1。行DSA检查明确病变位置、计算狭窄程度[6]。

图1 脑白质高信号影像学表现

1.2.3 认知功能量表评定 由同一位接受过专业认知功能评估量表培训的资深脑血管病主治医师对纳入研究的患者进行认知功能评定，评定时间分别为患者接受分组时、接受治疗后1、3、6和12月，具体评定量表有简易智能状态检查量表(minmental state examination,MMSE)、韦氏数字符号转换检测、数字广度测验、语言流畅性测验、阿尔兹海默病评价量表-认知分表 (Alzheimer disease assessment scale,ADAS-Cog)第1套、蒙特利尔认知评估量表(Montreal cognitive assessment,MoCA)[2,8]。

1.2.4 全脑血管造影术 采用局部浸润麻醉,经右侧股动脉穿刺置5F导管鞘,全身肝素化后,将造影导管分别置入升主动脉、颈总动脉、颈内动脉、锁骨下动脉、椎动脉，行造影检查，计算狭窄程度。

1.2.5 颈动脉支架成形术(CAS)所有患者于术前3 d开始服用阿司匹林100 mg加氯比格雷75 mg。采用局部浸润麻醉,经右侧股动脉穿刺置8F导管鞘,全身肝素化后,将8F指引导管置入颈总动脉,常规术前造影再次确认颈动脉的狭窄部位和程度。如属于较严重的次全闭塞无法通过脑保护装置，则先选择2 mm球囊预扩，然后通过脑保护装置并定位于狭窄以远颈内动脉颅外段末端释放。扩张过程中会根据球囊对血管狭窄的实际充盈扩张情况，在球囊允许的安全范围内加大或减少压力。通过微导丝的引导,在路径图指引下将支架置于颈动脉狭窄处释放。支架释放后再次造影,观察狭窄是否纠正。根据造影结果决定是否需要进行球囊后扩张。

1.3 统计学方法 采用SPSS19.0进行统计分析。计量资料采用±s表示，符合正态分布的数据比较采用t检验，同一组患者重复测量数据采用单因素重复测量的方差分析,两两比较采用LSD检验；不服从正态分布用中位数(四分位间距)表达，采用秩和检验；计数资料采用率表示，进行卡方检验；检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 基线资料 共纳入166例患者，其中2例患者因血管扭曲严重，导丝不能通过而放弃支架治疗；术后1年内有1例患者因急性心肌梗死死亡，1例患者因外伤死亡；其余162例患者完成CAS并成功随访至术后1年。其中对照组30例，脑白质损害组132例，两组间在性别、年龄、危险因素间无统计学差异（见表1）。

2.2 围手术期安全性及疗效 所有手术患者中，发生心率减慢或血压下降者共有5（3.29%）例，给予阿托品或多巴胺处理后症状好转；术中有1例患者出现小栓子脱落导致卒中发作，出现偏侧肌力减退，未遗留明显后遗症；2例患者出现过敏反应，激素治疗后完全好转；其余患者未出现并发症。术后残余狭窄率为7.3%±5.7%，较术前（82.7%±8.3%）明显改善，P＜0.05，见图 2。

表1 基线资料

图2 左侧颈内动脉CAS前后对比

2.3 CAS术前认知功能比较 术前WML组MMSE、数字广度测验（顺背、倒背）、语言流畅性测验、MoCA评分明显低于对照组 （21.8±3.3)vs.(24.3 ±3.9)，P=0.000； (6.3 ±2.1)vs.(7.3 ±2.6)，P=0.026;(4.1±1.0)vs.(4.7±1.8)，P=0.039;(15.1±3.6)vs.(17.7±5.2)，P=0.012;(20.6±3.1)vs.(22.7±4.2)，P=0.011;ADAS-Cog评分显著高于对照组 (15.1±3.3)vs.(12.7±3.3)，P=0.000。 而韦氏数字符号转换测验两组之间无统计学差异（见表2）。

2.4 对照组CAS前后认知功能比较 与治疗前相比，治疗后 6个月、12个月患者在MMSE（P=0.023,0.011）、数字广度顺背测验 （P=0.040,0.040）、 数字广度倒背测验 （P=0.043,0.047）、ADAS-Cog （P=0.013,0.025） 及 MoCA （P=0.036,0.021）评分有统计学差异。与治疗1个月相比，治疗 6个月、12个月在 MMSE （P=0.027,0.025）、数字广度顺背测验（P=0.043,0.045）、数字广度倒背测 验 （P=0.043,0.041）、ADAS-Cog （P=0.037,0.042）及 MoCA（P=0.032,0.044）评分有统计学差异。治疗后3个月、6个月及12个月3个时间点之间患者在上述评分上无统计学差异 （P＞0.05）（见图 3）。

图3 对照组CAS前后认知功能比较

2.5 WML组CAS前后认知功能比较 与治疗前相比，治疗后 3个月、6个月、12个月患者在MMSE（P=0.048、0.023、0.011）、数字广度顺背测验（P=0.042、0.022、0.017）、ADAS-Cog （P=0.038、0.026、0.029）及 MoCA （P=0.041、0.029、0.033）评分有统计学差异。患者数字广度倒背测验评分在治疗后6个月、12个月较术前显著升高，P值分别为0.047、0.043。与治疗后1个月相比，治疗后6个月、12个月在 MMSE（P=0.041,0.027）、数字广度顺背测验 （P=0.034,0.031）、数字广度倒背测验（P=0.033,0.032）及 MoCA（P=0.024,0.036）评分有统计学差异，但MoCA评分较术后1个月无统计学差异（P＞0.05）。治疗后12个月较治疗后3个月在MMSE评分上显著升高（P=0.048），在其他评分项目上无显著差异。治疗后6个月及12个月之间患者在上述评分上无统计学差异 （P＞0.05）（见图 3）。

表2 术前两组之间认知功能比较

图4 WML组CAS前后认知功能比较

2.6 两组间CAS前和术后1年认知功能改善程度比较 治疗后12个月，WML组在MMSE、数字广度顺背测验、ADAS-Cog、MoCA评分改善程度较对 照 组 患 者 显 著 升 高 ，P=0.023、0.015、0.017、0.002，而数字广度倒背测验改善程度无显著差异（P＞0.05）（见表 3）。

2.7 不同程度WML患者CAS前后认知功能改善程度比较 按照WML程度分为轻度及中重度组，比较两组之间CAS术后12个月与治疗前各项指标评分的改善情况。结果显示中重度患 者在MMSE、数字广 度顺背测验、MoCA评分较轻度患者显著升高，ADAS-Cog评分显著下降，P值分别为 0.023、0.012、0.015、0.019， 提示颈动脉狭窄合并中重度WML患者认知功能改善程度较轻度明显（见表 4）。

3 讨论

颈动脉狭窄是缺血性脑卒中及血管性认知功能损害的重要危险因素[9-10]。颈动脉狭窄患者具有弥漫性白质结构的损害及特定区域的功能连接损害，白质病变引起的网络连接破坏与认知损害直接相关。刘振丽等[2]研究发现颈动脉狭窄合并轻度WML患者MMSE、数字广度测验、语言流畅性测验及韦氏数字转换评分较颈动脉狭窄不合并WML患者明显下降。YAMAWAKI等[11]研究发现WML患者MMSE评分较正常组低，其严重程度与认知功能密切相关。我们的结果显示颈动脉狭窄合并WML患者在MMSE、MoCA等评分较颈动脉狭窄不合并WML组显著下降，与既往结果类似。

脑白质损害常见于老年患者，糖尿病、高血压等危险因素被认为与脑白质损害的发生密切相关[12]。我们的研究发现颈动脉狭窄合并脑白质损害患者糖尿病及高血压患病率较对照组升高，但没有统计学差异。可能与以下原因有关：①我们的研究观察对象均存在颈动脉狭窄，而颈动脉狭窄被认为是脑白质损害的危险因素之一，已有研究的纳入对象多为单纯脑白质变性患者；②我们的研究中，对照组样病例数较少，仅有30例，后续研究可继续扩大样本量。另外，也有研究得出不同的结果。有研究发现伴有脑白质损害的患者糖尿病患病率与正常人群无显著差异[13-14]。刘振丽等[2]研究发现颈动脉狭窄合并脑白质损害的患者在年龄、性别、糖尿病及高血压患病率上与单纯颈动脉狭窄患者无显著差异。LESTER等[15]报告收缩期血压与脑白质损害无明显相关性，而舒张期血压升高与脑白质损害密切相关。

表3 CAS术前与术后1年认知功能改善程度比较

表4 不同程度WML患者CAS术前与术后1年认知功能改善程度比较

CAS是目前解除颈动脉狭窄的主要方法之一。而解除颈动脉狭窄对认知功能的影响目前尚无统一定论。CHEN等[8]对34例患者行支架治疗，发现CAS术后3个月，患者MMSE、ADAS、连线试验评分明显改善。ZHANG等[1]对CAS患者进行3年的随访发现，术后6个月开始患者MMSE、Mo-CA评分较术前明显升高。ALTINBAS等[16]研究发现颈动脉狭窄合并重度WML患者CAS术后6个月认知功能障碍较术前明显。GAUDET等[17]研究显示CAS术后1 d及1个月患者出现不同轻-中度认知功能，而发生认知功能障碍的患者年龄明显增大。PEARSON等[18]研究发现血管内治疗3个月后，患者认知功能无明显改变。本文研究结果提示CAS早期未出现明显认知功能恶化，远期能显著改善颈动脉狭窄组及颈动脉狭窄合并WML组患者的认知功能，但颈动脉狭窄组于术后6个月出现MMSE、数字广度测验、ADAS-Cog及MoCA评分认知功能改善，而颈动脉狭窄合并WML患者最早于术后3个月出现认知功能改善，且随着随访时间的延长，MMSE评分逐渐升高。本研究未对术后第一天进行认知功能评估。研究结果不同考虑与以下因素有关：①本研究纳入的患者平均年龄较上述研究小，而年龄是认知功能障碍的危险因素，高龄患者CAS术后认知功能改善不明显[19]；②血管内治疗方式的不同，对认知功能的影响可能不同，WASSER等[20]研究显示CEA及CAS早期引起认知功能下降，但CAS后期患者认知功能改善。③术后早期，尤其是术后第一天，患者可能因脑组织高灌注出现认知功能损害[21]。④颅内段CAS对智能改善无显著作用，可能与颅内支架治疗再发缺血性卒中比例高，而缺血性卒中与智能损害密切相关[22]。

CAS对认知功能的影响主要表现为改善患者总体认知、记忆力、注意力及精神运动的速度，对执行功能及语言功能的影响不明显。ANTONOPOU LOS等[23]研究显示CAS组患者MMSE评分显著升高，而连线测验等执行功能无显著变化。CHEN的研究同样发现CAS可以改善患者MMSE、ADASCog评分[8]。本研究结果显示颈动脉狭窄患者无论是否合并WML，CAS术后MMSE、数字广度测验、ADAS-Cog、MoCA评分均显著变化，但语言流畅性测验及数字符号转换测验评分无显著变化，与已有结果类似。

有研究发现颈动脉狭窄程度越高，认知功能改善越明显[24]。我们发现合并WML患者CAS术后认知功能改善程度明显，重度WML组较轻度WML组认知功能改善明显，主要表现在总体认知功能。关于可能存在的机制，需要更进一步的研究。

综上所述，合并脑白质损害的颈动脉狭窄患者更易出现认知功能障碍，早期进行血管重建治疗，术后认知功能改善明显。

利益冲突：无。

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