家族性局灶性癫痫伴可变灶1例报道

齐心畅，陈加俊，谭 诚

(吉林大学中日联谊医院 神经内三科,吉林 长春130033)

家族性局灶性癫痫伴可变灶(FFEVF)，是一种少见的常染色体显性遗传性癫痫，以临床表现复杂、家族中不同成员发作部位起源于不同部位、发作严重程度也各不相同为主要特征。本院收治了1例家族性局灶性癫痫伴可变灶患者，其基因检测结果示：DEPDC5基因外显子39存在c.4203G>T(p.Met1401Ile)杂合变异，该变异未收录于HGMD数据库，正常人群中无突变频率数据，亦未检索到相关文献报道；本文结合相关文献总结了FFEVF的临床特点及相关基因报道如下。

1 病例介绍

患者，男性，15岁，因发作性抽搐1天入院。该患入院前1天无明显诱因出现发作性抽搐，表现为突然出现双眼向左凝视,口唇发紫,四肢不自主抽动,持续约10分钟后缓解,共发作3次，每次发作情况类似。既往体健，否认心脑血管病史。神经系统查体未见明显阳性体征。

结合患者主诉及临床表现，拟诊癫痫。头部核磁癫痫序列扫描结果回报未见确切异常。PET-CT示：左侧颞叶近额极水平糖代谢稍减低，余皮质及双侧基底节、丘脑、小脑放射性分别对称，未见明显糖代谢异常。给予患者视频脑电监测。结果显示：发作波：描记中患者发作两次，表现为双眼向左凝视，四肢伸直，口唇紫，后出现阵挛发作，持续两分钟，同期脑电显示从左侧前额部棘波聚集，后夹杂慢波发放，继而出现波幅降低。异常波：间歇期左侧前头部可见不规则的慢波节律。结合视频脑电图结果拟诊家族性局灶性癫痫伴可变灶，给予丙戊酸钠粉针及苯巴比妥静点、左乙拉西坦口服后未再次发作。为明确诊断，与患者及家属沟通病情后对患者、患者父亲、母亲及祖父行基因检测，采用NGS+PCR-Sanger测序验证技术对癫痫相关基因的外显子编码区进行检测：DEPDC5基因外显子39存在c.4203G>T(p.Met1401Ile)杂合变异，其父亲和祖父该位点均为杂合子，母亲为野生型，该变异未收录于HGMD数据库，正常人群中无突变频率数据，亦未检索到相关文献报道；SL2Al基因外显子5存在c.535A>G(p.Ile179Val)杂合变异，其母亲为该位点杂合子，父亲和祖父均为野生型，该变异未收录于HGMD数据库，正常人群中无突变频率数据，亦未检索到相关文献报道。根据患者脑电图、PET-CT及基因检测结果，考虑可诊断为家族性局灶性癫痫伴可变灶(FFEVF)。患者脑电图示左侧额部异常脑电发放，与PET-CT所示糖代谢异常部位吻合，考虑可能存在局部皮质发育异常，建议行手术治疗。

2 讨论

癫痫是一组由大脑神经原异常放电所引起的中枢神经系统短暂功能失常的慢性脑部疾病，是神经科的常见疾病。大量证据表明，癫痫有广泛的遗传因素，但大部分为较复杂的遗传形式。其中家族性局灶性癫痫因具有家族聚集性而受到广泛关注。主要的家族性局灶性癫痫为常染色体显性遗传性夜间额叶癫痫(ADNFLE)，家族性内侧颞叶癫痫(FMTLE),家族性外侧颞叶癫痫(FLTLE)和家族性局灶性癫痫伴可变灶(FPEVF)[1]。家族性局灶性癫痫伴可变灶,又称为伴病灶变化的家族性部分性发作癫痫(FPEVF)。FPEVF是一种特征性的癫痫综合征，由Schefer等[2]于 1998 年首次系统描述。其临床表现复杂，癫痫发作部位有变化，部分患者表现为夜间发作的额叶癫痫，脑电图偶见额-颞区棘波；部分患者表现为夜间或白天发作的颞叶癫痫；而一些患者额叶、颞叶发作并存[3]，其脑电图波形的多样性为FPEVF的明确诊断增加了难度。

在FPEVF的各种表现形式中，额叶癫痫发作最为常见。在同一家系中,不同受累成员脑电图的部分性发作起源于额叶、颞叶、中央顶或枕叶等不同的皮质区域,夜间发作较为常见。因此，同一家系中的不同受累成员临床表现可各不相同,部分受累者可仅有 EEG部分性放电而无临床症状[4]。受累个体通常对抗癫痫药物反应良好[5]，并且在神经影像学研究中没有脑损伤。仅凭临床表现、影像学检查及脑电图检查难以将FPEVF与其他家族性局灶性癫痫相鉴别。FPEVF是部分性癫痫的常染色体显性形式，具有约70%的外显率[1]。因此，基因检测成为诊断FPEVF的重要手段。

Dibbens等人于2013年在DEPDC5基因中独立鉴定出定位于染色体22q12的新型杂合突变，并将这些突变确定为家族性局灶性癫痫的常见原因[6]。DEPDC5基因位于染色体22q12.3，包含40个外显子，编码的蛋白属于IML1蛋白家族，主要参与G蛋白信号途径。哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTORs ) 是一种高度保守的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶[7]。mTORC1信号通路是调节细胞内蛋白质合成和降解、调控细胞生长和增殖的重要信号通路之一，对来自氨基酸的信号非常敏感。mTOR1蛋白激酶是调节亮氨酸功能的关键调控分子，通过控制蛋白质、脂质合成、自噬等过程调控细胞发育[8]。DFPD5基因编码蛋白对mTORC1信号通路中的氨基酸感应起抑制作用，这可能是DEPDC5基因导致FPEVF的重要途径。Tsai MH等发表的最新研究结果提示，DEPDC5不仅是家族性局灶性癫痫最常见的基因，而且可能是散发性局灶性癫痫的重要基因。由于局灶性癫痫占所有癫痫的60%以上，mTORC1抑制剂对由于DEPDC5突变引起的局灶性癫痫患者将是未来重要的研究方向[9]。本例患者的基因检测显示该变异未收录于HGMD数据库，正常人群中无突变频率数据，亦未检索到相关文献报道，考虑可能为新的DEPDC5基因突变类型，有待进一步研究证实。

本例患者PET-CT示左侧颞叶近额极水平糖代谢稍减低，考虑可能存在局灶性皮质发育不良。部分FPEVF患者药物控制不理想，转为难治性癫痫。Stephanie B[10]等对5例DEPDC5患者进行手术治疗，最终3例无发作，1例改善明显，因此认为对于DEPDC5阳性的难治性癫痫患者可以考虑采用手术治疗。

本例患者所检出的基因变异尚未见文献报道，先证者父亲、祖父基因检测为同类型变异的杂合子，可以推断此类型基因变异与FFEVF有极大的相关性，但尚需进一步探讨。

参考文献：

[1]Andermann F,Kobayashi E,Andermann E.Genetic Focal Epilepsies:State of the Art and Paths to the Future[J].Epilepsia,2005,46(10):61.

[2]Scheffer IE,Phillips HA,O′Brien CE,et al.Familial partial epilepsy with variable foci:a new partial epilepsy syndrome with suggestion of linkage to chromosome 2[J].Annals of Neurology,1998,44(6):890.

[3]李 佳,胡馨予.癫痫的遗传学研究进展[J].中风与神经疾病,2014,31(3):276.

[4]任连坤,译,癫痫发作和综合征的诊断与治疗[M].北京:中国协和医科大学出版社,2008:322-327.

[5]王学峰,朱 曦,沈鼎烈.5 种新癫综合征的临床及流行病学特征[J].中华医学杂志,2006,86(47):3319.

[6]Dibbens LM,De VB，Donatello S,et al.Mutations in DEPDC5 cause familial focal epilepsy with variable foci[J].Nature Genetics,2013,45(5):546.

[7]林 堃.mTOR信号通路与癫痫[J].国际神经病学神经外科学杂志,2012,39(2):168.

[8]杨 袆.mTORC1信号通路亮氨酸感受器-Sestrin2[J].生理科学进展,2016,47(3):222.

[9]Tsai MH，Chan CK，Chang YC,et al.DEPDC5 mutations in familial and sporadic focal epilepsy[J].Clinical Genetics,2017,92(4):397.

[10]Baulac S,Ishida S,Marsan E,et al.Familiar focal epilepsy with focal cortical dysplasis due to DEPDC5[J].Annals of Neurology,2015,77(4):675.