多灶性PTMC与单灶性PTMC转移的危险因素对比

李 伟 安树才 王 磊 王智浩 李 玲

1 山东省青岛市黄岛区区立医院普外科 266400； 2 青岛大学附属医院甲状腺外科

近年来，随着人们健康意识的普及、高频多普勒超声及细针穿刺技术的进步，甲状腺乳头状癌(PTMC)的发病率逐年上升，尽管大多数甲状腺乳头状癌预后良好，但仍有一部分甲状腺癌侵袭性强，容易发生转移和复发。多灶性甲状腺乳头状癌占PTMC的20%～40%[1]，侵袭性更强，更容易发生颈部淋巴结的转移。本文探讨多灶性PTMC与单灶性PTMC的临床病理特点，分析二者之间转移危险因素的差异性，为多灶性PTMC的规范治疗提供临床资料。

1 资料和方法

1.1 临床资料 选取2013年2月—2018年7月青岛大学附属医院及青岛市黄岛区区立医院收治366例PTMC患者为观察对象。其中单灶性PTMC患者251例。多灶性PTMC患者115例，病灶位于左侧15例，位于右侧27例，峡部1例，双侧72例。本研究严格按照“CONSORT声明”设计，取得医院伦理委员会审核批准及患者或家属的知情同意。

1.2 入选标准 纳入标准：初治患者，术后病理证实为甲状腺乳头状癌，手术方式为腺叶切除加中央区淋巴结清扫，或腺叶切除加中央区淋巴结清扫、侧颈淋巴结清扫术。排除标准：其他类型甲状腺癌，合并其他恶性肿瘤，甲状腺转移癌，手术方式不符合，既往有放射治疗史，甲状腺癌合并远处转移，依从性差者。

1.3 方法 所有患者手术均由同组甲状腺外科医生团队完成，采用传统低领式切口，单灶患者手术方式为甲状腺患侧腺叶切除术加患侧中央区淋巴结清扫术。多灶患者采用甲状腺全切除术加中央区淋巴结清扫术，根据术前彩色多普勒和术中中央区淋巴结转移情况选择性行功能性颈部淋巴结清扫。所有患者术后病理均证实为甲状腺乳头状癌，统计单灶性PTMC和单灶性PTMC组中央区淋巴结、侧颈淋巴结转移数据，综合年龄、性别、是否合并桥本甲状腺炎、是否侵犯被膜等因素进行分析，探讨多灶性PTMC与单灶性PTMC转移风险因素的差异性。

2 结果

2.1 基本资料比较 多灶性PTMC和单灶性PTMC患者在性别、年龄、是否合并桥本甲状腺炎比较，差异无统计学意义。115例多灶性PTMC患者，63例侵及被膜，约占54.8%，高于单灶性PTMC患者(35.9%，90/251)，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 多灶性 PTMC患者与单灶性PTMC患者基本资料比较

2.2 多灶性PTMC与单灶性PTMC颈部淋巴结转移比较115例多灶性甲状腺乳头状癌患者中，70例发生中央区淋巴结转移(60.9%)，转移率高于单灶性甲状腺乳头状癌患者的36.3%(91/251)，差异有统计学意义(χ2=19.39，P<0.05)。115例多灶性甲状腺乳头状癌患者中，22例发生侧颈淋巴结转移(19.1%)，转移率高于单灶性甲状腺乳头状癌患者的7.6%(19/251)，差异有统计学意义(χ2=5.51，P<0.05)。

3 讨论

近年来，甲状腺癌发病率呈上升趋势，是头颈部最常见的恶性肿瘤之一。甲状腺癌分化较好，恶性程度较低，绝大多数预后良好，然而多灶性和颈部淋巴结转移依然是甲状腺癌重要的生物学特征，影响患者的预后。目前关于甲状腺癌多灶的起源仍没有明确结论，主要存在两种说法。一种是单克隆起源学说[2]，认为多发癌灶均来源于同一肿瘤细胞，原发癌通过腺体内丰富的淋巴管网在腺体内扩散、转移，进而形成多发病灶。第二种说法是近年来提出的异时独立起源学说，该学说主要基于分子检测技术的发展，认为多发癌灶来源于不同的祖细胞，癌灶之间并没有直接关系，目前的染色体、基因水平的深入研究也进一步印证可能存在的异时独立起源。相对于单灶PTMC，多灶性PTMC的恶性程度更高，侵袭性更强，颈部淋巴结转移率更高[3]，有研究表明颈部淋巴结转移率约占60%，术后复发风险高，预后不良。关于多灶性PTMC的手术方式依然存在争议，美国ATA指南推荐全甲状腺切除术，对于中央区淋巴结有转移的行中央区淋巴结清扫，没有转移的是否清扫中央区淋巴结尚无定论。根据目前研究，国内学者推荐常规行中央区淋巴结清扫，根据中央区淋巴结转移情况和肿瘤浸润情况选择是否行根治性颈部淋巴结清扫术[4]。

笔者前期研究发现，性别、年龄是单灶性甲状腺乳头状癌的独立危险因素。本文发现，多灶性PTMC男女比例低于单灶性PTMC患者，二者之间差异无统计学意义。多灶性PTMC患者发病年龄大于单灶性PTMC患者，表明甲状腺多发结节癌变多见于年龄较大患者，可能与甲状腺乳头状癌的惰性特点有关，随着时间推移，多发结节的恶变风险逐渐增加。因此对于年龄较大的甲状腺多发结节患者，要警惕多灶性甲状腺癌的发生。然而本文结果显示二者之间的差异没有统计学意义，可能与单中心研究，样本量小有关，期待多中心、大样本资料的证实。

多灶性PTMC多见于双侧癌，有资料表明70%～88%[5]的患者发生于双侧，本文中发现病灶位于双侧甲状腺者约占62.61%。桥本甲状腺炎是一种常见的甲状腺免疫性疾病，在桥本甲状腺炎腺体组织中发现半乳糖凝集素3、CK19等与甲状腺乳头状癌相关的肿瘤标志物，因此有些学者认为桥本甲状腺炎是甲状腺乳头状癌的癌前病变。Konturek等[6]研究表明，多灶性是PTMC合并桥本甲状腺炎的独立危险因素，多灶性PTMC更容易合并桥本甲状腺炎。然而本研究中多灶性PTMC合并桥本甲状腺炎的比例低于单灶性PTMC患者，差异有统计学意义，期待更大样本、多中心前瞻性研究加以证实。

本文发现，多灶性PTMC患者侵犯被膜的发生率明显高于单灶性PTMC患者，差别具有统计学意义，表明多灶性PTMC相对于单病灶具有局部浸润性更强，更容易发生转移。甲状腺被膜外有丰富的淋巴管网，通过淋巴管引流至颈部不同区域的淋巴结，因而肿瘤细胞侵犯被膜，发生腺外浸润，更容易通过淋巴管网发生颈部淋巴结转移，被膜侵犯是甲状腺乳头状癌转移的独立危险因素[7]。中央区淋巴结是甲状腺癌转移的第一站淋巴结，Yin X等[8]研究报道，多灶性PTMC患者中央区淋巴结转移率为23.3%～58.5%，本文115例多灶性PTMC患者，中央区淋巴结转移率60.9%，远高于单灶性PTMC中央区淋巴结转移率的36.3%(P<0.05)。因此，对于多灶性PTMC患者，应行全甲状腺切除术及中央区淋巴结清扫。另外研究发现，多灶性PTMC患者侧颈淋巴结转移率高于单灶性PTMC患者(P<0.05)，说明多灶性PTMC患者更容易发生侧颈淋巴结转移，这与国内学者翟宝伟研究一致[9]。多灶性PTMC患者具有更高的中央区和侧颈淋巴结转移也印证了多灶性PTMC存在单克隆起源和异时独立起源，正是因为原发肿瘤通过甲状腺腺内众多淋巴管网，才可能在甲状腺体内播散转移，同时通过淋巴管网扩散到中央区淋巴结和侧颈淋巴结，导致颈部淋巴结转移率大大提高。

本文分析多灶性PTMC与单灶性PTMC的临床病理特点，比较二者之间转移危险因素的差异性，发现相对于单灶PTMC，多灶性PTMC更容易侵犯被膜、腺外浸润，出现中央区及侧颈淋巴结转移。因而临床工作中，对于多灶性PTMC患者应采取甲状腺全切除术及患侧中央区淋巴结清扫，术中中央区淋巴结快速病理检查，根据中央区淋巴结转移数目和肿瘤侵袭程度考虑行功能性颈部淋巴结清扫。由于本研究是单中心、回顾性研究，样本量小，资料可能有所偏差，并且随访时间短，缺乏复发率、并发症等相关资料分析，希望将来设计更大样本，前瞻性研究以期获得更加准确的结论。