抗病毒治疗对乙型肝炎相关性肝癌术后肝内复发患者生存状况的影响*

骆乐，薛华，罗兰云，姚豫桐，邹海波，胡晓，黄孝伦

[四川省医学科学院（四川省人民医院） 1.肝胆胰脾外科中心＆细胞移植中心，2.消化内科，四川 成都 610072]

原发性肝癌（primary hepatic carcinoma，PHC）是我国常见的恶性肿瘤之一，乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染是我国原发性肝癌的主要病因[1]。手术切除是治疗肝癌的首选方法，然而研究报道即使采用根治手术，术后5年肿瘤的复发率仍高达70%，术后复发是肝癌患者死亡的主要原因[2]。临床研究[3]证实肝细胞肝癌根治性切除术后复发以肝内复发为主，占全部复发的78%～96%，肿瘤复发是影响肝细胞癌根治性切除手术疗效和预后的主要原因，复发相关危险因素的防治成为研究的热点。肝癌根治术后肿瘤复发除自身生物学特性外，HBV的活跃复制及肝炎的活动性与其有密切的关系[4]。近期研究报道低病毒复制患者的无瘤生存率明显高于高病毒复制患者，血清高病毒水平是HBV相关性肝细胞肿瘤切除术后复发的强烈预测因子[5]。目前大多数研究集中于对术前抗病毒治疗的效果，目前证实有效的抗病毒治疗药物有：①α-干扰素（Alpha-interferon，IFNα）；②核苷类似物，如拉米夫定、泛昔洛韦、阿德福韦酯、恩替卡韦正已经用于临床；③氧化苦参碱是从植物苦豆子中提取的生物碱，有抗HBV作用，且不良反应轻微，目前已有注射液和口服液2种剂型。本研究将抗病毒治疗应用于已经发生术后肿瘤复发的患者，观察其对肝癌肝内复发患者的预后影响。

1　资料与方法

1.1　一般资料

2012年1月-2013年6月四川省人民医院手术治疗107例乙型肝炎相关性肝癌且发生肝内复发的患者。其中，男性76例，女性31例；年龄38～70岁，平均（54.8±6.7）岁。本研究获得该院伦理委员会的批准。根据患者诊断肿瘤复发后是否根据2010年《慢性乙型肝炎防治指南》[6]中的抗病毒治疗标准，接受核苷（酸）类似物治疗（持续、足量用药6个月或以上，根据病情及耐药情况选择拉米夫定、阿德福韦酯、替比夫定和替诺福韦酯等），将患者分为抗病毒组（68例）和对照组（39例）。对照组患者因多种因素未能接受持续足量抗病毒治疗，或抗病毒治疗时间＜6个月。两组患者复发时在年龄、性别、原发肝癌的临床分期、组织学分级、HBV-DNA及无瘤生存时间等方面的临床资料差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

1.1.1纳入标准①患者均诊断为乙肝相关性肝癌；②复发前均采用肝癌根治术治疗，手术切缘≥1.0 cm，病理学切缘阴性；③术后随访经影像学证据（肝脏B超或CT）诊断为肝癌复发；④复发后生存时间＞6个月的患者；⑤患者对本研究知情同意，签署知情同意书。

1.1.2排除标准①排除术前已经证实发生远处转移的患者；②排除合并有酒精性肝病、自身免疫性肝病、肝豆状核变性等其他肝脏疾病的患者；③排除感染人类免疫缺陷病毒、甲型、丙型等其他肝炎病毒的患者。

1.2　观察指标及随访

记录两组患者复发时间，对肝内复发肿瘤大小、复发时白细胞计数、复发时肝硬化情况进行记录。患者复发时及复发后6个月对两组患者的血清HBVDNA（二氧化硅吸附法提取，试剂盒检测）、HBe-Ag及AFP水平进行检测。记录随访期间患者的生存状况，随访截止日期2015年6月，随访终点时间为患者死亡或至随访截止时间。

1.3　治疗方法

①对照组：术后采用保肝药物进行保肝治疗，静脉注射异甘草酸二胺（商品名：天晴甘美），1次/d，40 ml/次；静脉注射门冬氨酸鸟氨酸（商品名：瑞甘），2次/d，5 g/次。②抗病毒组：术后采用保肝药物进行保肝治疗，静脉注射异甘草酸二胺（商品名：天晴甘美），1次/d，40 ml/次；静脉注射门冬氨酸鸟氨酸（商品名：瑞甘），2次/d，5 g/次。口服替比夫定，1次/d，600 mg/次。且由肝癌切除术前2周开始进行抗病毒治疗。口服替比夫定，1次/d，600 mg/次。经检查对于身体状况较佳的31例患者采用再次手术治疗，对于手术耐受力较差的37例患者采用射频消融治疗或放化疗治疗。服药至复发肿瘤痊愈或患者死亡。

表1　两组患者一般资料比较

1.4　统计学方法

采用SPSS 19.0统计学软件对数据进行分析。计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验，计数资料用率（%）表示，组间比较采用χ2检验。采用Kaplan-Meier法进行生存分析，Log-rank法进行组间对比，采用Cox比例风险模型进行预后的多因素分析，P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1　两组患者复发后生存时间比较

到随访截止时间，无失访病例。抗病毒治疗组的中位生存时间为24个月（15.6～26.1个月），对照组患者的中位生存时间为14个月（11.2～20.3个月），差异有统计学意义（P＜0.05）。抗病毒组1和2年累积生存率分别为79.71%和39.12%，对照组1和2年累积生存率分别为58.41%和15.71%，差异有统计学意义（P＜0.05）。见附图。

附图　两组患者累及生存率比较

2.2　两组患者复发6个月后HBV感染相关指标及AFP水平的比较

经过正规抗病毒治疗6个月后，抗病毒组患者的HBV-DNA拷贝数低于对照组（P＜0.05）；HBe-Ag及AFP水平差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

2.3　影响肝癌肝内复发患者2年生存率的Cox分析

Cox单因素分析显示原发肝癌的组织学分化程度、多发性肝内复发、复发肿瘤≥2 cm、复发时HBV-DNA≥104copy/ml及抗病毒治疗是影响患者复发后2年生存率的因素，将上述因素带入Cox多因素回归模型，结果显示：原发肝癌的组织学分化程度、复发肿瘤≥2 cm及抗病毒治疗是影响肝癌患者术后肝内复发后2年生存率的主要因素。见表3。

表2　两组患者复发6个月后HBV感染相关指标及AFP水平的比较

表3　影响肝癌术后肝内复发患者2年生存率的Cox分析

3　讨论

全世界约有超过3.5亿人感染HBV，严重危害公众健康，这些被感染人群均处于进展为原发性肝癌的风险中，而其中乙肝表面抗原水平、乙型肝炎e抗原、病毒载量、病毒基因型序列的突变等综合因素决定了这一进程[7-9]。早期肝癌可采用根治性手术治疗，但复发率仍然很高。虽然早期的研究报道维生素K2、维甲酸、化疗等对肝癌的复发有一定的疗效，但其效果仍不满意[10]。研究报道HBV相关性肝癌患者 TACE治疗后肝硬化程度重，术后早期复发转移率较无肝炎病毒感染者高[11]。HCC术后复发意味着无瘤生存期的结束以及复发后生活质量的急骤下降，所以一旦发现复发，及时控制病情极为重要[12]。

目前较多的研究集中于抗病毒治疗与乙型肝炎感染患者肝癌发生的相关性[13]及复发前采用预防性抗病毒治疗对复发的影响[14]，通过长期抑制病毒复制有可能降低肝癌术后复发率和减少新发肿瘤，可以降低慢性肝衰竭和终末期肝病事件的发生率，提高患者存活率。

然而，对于复发后患者是否需要抗病毒治疗报道较少。HCC术后早期复发多在肝内，约占所有复发者的76.6%[15]。本研究将抗病毒治疗应用于肝内复发的患者，结果发现抗病毒治疗组的中位生存时间与照组患者的中位生存时间差异有统计学意义。抗病毒组1及2年的累积生存率与对照组1及2年的累积生存率差异有统计学意义。有效的抗病毒治疗可以抑制HBV-DNA的复制，降低血清病毒载量和加快乙型肝炎e抗原血清学转换，减少HBV的再次激活，改善肝功能，从而延长了延长患者的生存时间[16-17]。本研究抗病毒组患者经过正规抗病毒治疗6个月后HBVDNA拷贝数与对照组相比，差异有统计学意义，抗病毒组低于对照组。但本研究中发现，APOBEC3B蛋白质的真核表达量在接受抗病毒治疗的患者中有没有变化，这提示需要进行进一步研究。

影响肝癌患者肝内复发后生存时间的因素是错综复杂的，本研究Cox多因素分析结果显示：原发肝癌的组织学分化程度、复发肿瘤≥2 cm及抗病毒治疗是影响肝癌患者肝内复发后2年生存率的主要因素。可见肝癌患者肝内复发后是否采取抗病毒治疗延长患者的生存时间，是影响患者生存率的重要因素。

综上所述，肝癌术后肝内复发患者，大多伴有明显肝纤维化或肝硬化，具有抗病毒治疗指征。抗病毒治疗可有效发挥剩余肝脏组织的代偿作用，延缓肝硬化的演变进程，对于乙型肝炎相关性肝癌术后复发且存在抗病毒适应证的患者具有显著的临床应用价值，为复发后的脉栓塞化疗治疗、射频消融治疗及再次手术治疗等提供了机会。

参 考 文 献：

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