脂肪乳在急性脂溶性药物中毒中的应用进展

宋小静，高伟波，朱继红

(北京大学人民医院，北京100044)

脂肪乳为白色乳状液体，是复方制剂，主要包括甘油三酯、卵磷脂、大豆油、甘油等脂溶性成分，临床上主要为需要进行静脉营养的患者提供能量，是静脉营养的组成之一。脂肪乳除提供能量外，在脂溶性药物中毒中的作用也越来越重要[1]，早期主要应用于局麻药物的中毒，近年随着生活工作压力的增大，脂溶性三环类抗抑郁药物(TCA)广泛应用于临床，常因口服TCA自杀、口服TCA过量导致患者住院或死亡；急性有机磷中毒是最常见的急性脂溶性药物中毒；脂溶性苯二氮卓类镇静催眠药物广泛应用于临床，出于自杀目的口服大量安眠药的患者也逐年增多；脂溶性钙通道阻滞剂和β受体阻滞剂药物过量见于误服、自杀及药物相互作用。上述脂溶性药物中毒在临床较为常见，脂肪乳对多种脂溶性药物中毒有治疗作用，有效降低患者病死率，提高治愈率，改善预后。本文主要探讨脂肪乳在急性脂溶性药物中毒中的应用。

1 脂肪乳在急性脂溶性药物中毒中的应用

1.1 局麻药物中毒 脂肪乳早期主要应用于局麻药物过量时的救治。1998年动物实验证实，脂肪乳剂能预防和治疗大鼠局麻药毒性反应[2]。该实验将大鼠分为四组，分别预先给大鼠输注生理盐水、10%、20%、30%的脂肪乳剂，然后输注0.75%的布比卡因导致大鼠心跳骤停，形成心搏停止模型，进行统一的心肺复苏方案。结果示布比卡因致心搏停止剂量生理盐水组为17.7 mg/kg，10%脂肪乳组为27.6 mg/kg，20%脂肪乳组为49.7 mg/kg，30%脂肪乳组为82.0 mg/kg。因此脂肪乳剂能增加布比卡因的中毒阈值。该实验为以后的动物实验研究和临床应用奠定了基础。

Rosenblatt等[3]首次报道使用20%脂肪乳剂成功复苏了1例由布比卡因和甲哌卡因导致心脏骤停的患者。Rowlingson[4]报道了1例58岁男性使用布比卡因和甲哌卡因导致短暂抽搐，后出现心脏骤停，予常规心肺复苏无效，后输注20%脂肪乳100 mL成功复苏。Foxall等[5]报道左旋布比卡因中毒致使心脏停搏的患者，使用脂肪乳剂后成功复苏。Litz等[6]报道1例罗哌卡因全身毒性反应病例，心肺复苏10 min无效，快速输注20%脂肪乳剂，以10 mL/min持续输注，输注200 mL后患者生命体征恢复。由此可见，局麻药物中毒早期应用脂肪乳可有效改善患者预后。

脂肪乳在脂溶性药物中毒治疗中的主要机制为脂相吸附[7]，是指快速且剂量较大的脂肪乳剂进入血液，在血管内形成一种扩大的脂相，可以吸附已经与组织结合的脂溶性药物，从而减轻药物毒性。也可通俗的理解为洗衣粉效果，脂溶性药物可以理解为衣服上的油污，脂肪乳可以理解为洗衣粉，脂肪乳进入血液后将脂溶性药物包裹吸附，从而从组织细胞中分离出来，减轻药物的毒性作用。

2015年美国心脏学会心肺复苏及心血管急救指南[8]更新后指出：对于因局部麻醉剂中毒而发生先兆神经性中毒或心脏骤停的患者，可在标准复苏治疗的基础上，同时经静脉予以脂肪乳。对于因其他形式药物中毒导致心肺复苏措施失败的患者，可以给予脂肪乳。指南指出：2010年以来，已发表的动物实验和人类案例报道对非局麻药物输注导致全身中毒的患者施以脂肪乳治疗，尽管报道较为混杂，但给予脂肪乳后可能有临床改善。采取标准复苏措施失败的患者，预后很不乐观。因此，虽然证据严重不足且存在矛盾，但该情况下给予脂肪乳可能是合理的。

目前对于局麻药物中毒时脂肪乳的输注速度及剂量认识不同，Weinberg等[9]建议：静脉推注20%脂肪乳至少l mL/kg，可3～5 min再重复1次，共2次；之后以0.25 mL/kg维持，直至血流动力学稳定。Rosenblatt等[3,10]建议静脉推注速率1.2、2 mL/(kg·min)，持续输注速度为0.5、0.2 mL/(kg·min)。临床多以单剂量(100 mL)推注，之后静脉输注维持，直至血流动力学恢复正常[11]。Levine等认为静注20%脂肪乳1.5 mL/kg持续1 min以上，5 min循环功能不缓解，继续上述剂量，不超过3次；维持剂量：20%脂肪乳15 mL/(kg·h)，5 min后效果不佳，可调整至30 mL/(kg·h)。

1.2 TCA中毒 TCA是临床治疗抑郁症的常见药物，随着抑郁症患病率的升高，近年TCA的临床应用越来越普遍。此类药物治疗剂量范围较窄，大于治疗量10倍可引起严重中毒。常因口服TCA自杀、口服TCA过量导致患者住院或死亡，居处方药中毒致死的首位。TCA除具有抗抑郁作用外，还具有抗胆碱能作用、拟肾上腺素作用、膜稳定作用、α受体阻断作用、快Na离子通道阻滞作用等。因此，当TCA过量时对心血管及中枢神经系统可产生毒性作用。其中心血管毒性主要表现为心律失常、难治性低血压等。TCA致心律失常机制为：细胞膜的抑制或“奎尼丁样”作用、0期除极延缓、心肌损害、His-Purkinje系统传导异常等。典型心电图改变：窦速，电轴右偏，PR、QRS和QT间期延长；不常见心电图异常：右束支传导阻滞，高度房室传导阻滞。心电图异常在服药6 h内出现，持续36～48 h[12]。

由于TCA特殊的致心律失常机制，所有IA及IC类抗心律失常药物具有其相同的心脏毒性(类奎尼丁作用)及抗胆碱毒性，加重心律失常的发生[13]。所有的Ⅲ类抗心律失常药物通过延长QT间期和动作电位时程，也会加重心律失常的发生(快钠通道阻滞)。β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂可加重心动过缓、低血压、心脏骤停的发生。综上所述，当TCA引起心律失常时，抗心律失常药物均无效；相反，还会加重心律失常，这与标准心肺复苏指南相悖。

TCA中毒在对症支持治疗基础上，应迅速降低血药浓度，降低毒性。由于TCA具有高度脂溶性，易通过血脑脊液屏障，所以血液透析、血液灌流、腹膜透析等对清除该类药物意义不大，治疗效果差。脂肪乳为脂溶性，通过其脂质池效应，可吸附脂溶性药物。1974年，Kriegltesin等[14]最早报道脂溶性氯丙嗪药物中毒的救治，使用脂肪乳治疗兔异丙嗪中毒实验模型，血药浓度降低，生存率升高。Goor等[15]研究证实，脂肪乳可有效降低氯丙咪嗪中毒大鼠病死率。Harvey等[16]研究发现，脂肪乳治疗兔氯丙咪嗪中毒模型所致的循环衰竭较氯丙咪嗪特异性拮抗剂碳酸氢钠更迅速有效，提示在治疗TCA中毒传统方法无效时，脂肪乳可能有效。Perza等[17]指出，出现血流动力学变化的TCA中毒患者可考虑使用脂肪乳剂治疗。

1.3 有机磷中毒 急性有机磷中毒是最常见的急性中毒之一。人体中毒发病率(20%～50%)高，占各类农药中毒的首位，病死率较高。有机磷进入体内，磷酰根选择性地与乙酰胆碱酯酶(ChE)结合，形成磷酰化ChE，使ChE失去分解乙酰胆碱(Ach)的作用，导致胆碱能神经的传递递质Ach不能分解，大量堆积，作用于胆碱能受体，使中枢神经系统和胆碱能神经先过度兴奋后抑制，产生毒蕈样、烟碱样和中枢神经系统等症状，最终脑功能、呼吸循环功能衰竭而使中毒者死亡。

临床以抗胆碱能药物和胆碱酯酶复活剂为特效解毒药，但中毒患者病死率仍较高。有研究将有机磷中毒鼠模型依据治疗方法分为生理盐水治疗组(A)、20%脂肪乳治疗组(B)、解磷定+阿托品治疗组(C)及解磷定+阿托品+20%脂肪乳治疗组(D)，结果D组的存活率、胆碱酯酶活性最高，大鼠肺组织结构破坏最轻；B组较A组病死率低。从而证明脂肪乳可预防急性有机磷中毒大鼠肺损伤[18]。

2015年美国心脏学会心肺复苏及心血管急救指南更新[9]中指出，对于因其他形式药物中毒导致心肺复苏措施失败的患者，可给予脂肪乳治疗。由于脂肪乳为脂溶性溶剂，通过脂质池效应可将有机磷包裹，但有机磷始终存在于血液中，其是否会再次释放入血值得商榷，通过何种方法将其彻底清除也值得探讨。Zhou等[19]提出了一种治疗其毒性的新假设。该假设将脂肪乳和血液灌流相结合，即首先建立静脉通道输注脂肪乳，然后在有机磷毒物未完全进入组织前建立体外透析以加速毒物清除。有研究证明脂肪乳序贯血液灌流对急性重度有机磷中毒有一定的解毒作用。其可能的作用机制：脂肪乳与有机磷结合，降低了体液内游离有机磷浓度，避免了早期暴发性脏器功能损害，而随后的血液灌流同时清除了游离的以及与脂肪乳结合的有机磷，降低了血液内毒物的总量，也有利于进入到脏器和组织当中的毒物返回血液中进一步清除，从而减轻了脏器损伤，并防止反跳现象的发生。

1.4 苯二氮卓类镇静催眠药物中毒 目前工作压力增大、老龄，使失眠成为常见病，苯二氮卓类镇静催眠药物广泛应用于临床，出于自杀目的口服大量安眠药的患者也逐年增多，为常见急性中毒之一。苯二氮卓类药物可促进7-氨基丁酸与7-氨基丁酸A受体结合，增加氯离子通道开放频率及细胞膜对氯离子的通透性，氯离子大量进入细胞内，引起细胞膜超极化，降低神经兴奋性，从而发挥中枢抑制效应。其脂溶性高，易通过血脑屏障。

临床治疗采用洗胃、导泄、维持水电解质平衡等对症治疗，特效解毒药为氟马西尼，氟马西尼可通过竞争性抑制苯二氮卓类药物与其受体反应，特异性阻断其中枢神经作用。但经过上述治疗，仍有部分患者持续昏睡，生命体征不平稳[20]。有研究结果显示，脂肪乳可在短时间内降低地西泮血药浓度，减少中毒患者氟马西尼用量，缩短住院时间。有研究将地西泮中毒患者依据治疗方法分为脂肪乳治疗组及纳洛酮治疗组，结果证实接受脂肪乳治疗与接受纳洛酮治疗的患者苏醒时间、住院时间等比较差异无统计学意义。但接受20%脂肪乳治疗的患者较接受10%脂肪乳治疗的患者苏醒时间、住院时间明显缩短，Ramsay镇静深度评分降低。提示脂肪乳可作为地西泮中毒有效的辅助治疗手段。

另外值得探讨的是同有机磷中毒一样，脂肪乳作为脂溶性吸附剂，只是暂时将血液中地西泮包裹，降低其血药浓度，但地西泮仍存在于人体中，存在二次血药高峰的可能[21]，是否可以通过血液灌流将其清除，有待临床研究。

1.5 钙通道阻滞剂(CCB)及β受体阻滞剂过量 CCB和β受体阻滞剂药物过量见于误服、自杀、药物相互作用。CCB作用于L型钙通道，其广泛存在于心肌、平滑肌细胞。药物过量时可以抑制L钙通道开放，钙离子内流障碍，导致周围血管扩张。β受体阻滞剂完全阻断β受体，引起心动过缓和低血压。由于其脂溶性，可引起中枢神经损害，例如癫痫发作、昏迷、呼吸抑制。

传统治疗CCB和β受体阻滞剂中毒方法包括：支持治疗、补液及药物如肾上腺素、阿托品、胰高血糖素和葡萄糖酸钙。Huang等[22]发现,长链脂肪酸可以直接作用于钙通道附近脂质位点或钙通道蛋白，激活心室肌的钙通道，使钙通道电流增加。长链脂肪酸还可升高花生四烯酸水平，促进白三烯和前列腺素的生成，间接激活心室肌的钙通道。Bania等[23]研究维拉帕米中毒狗模型，证明标准方案联合脂肪乳比单独标准方案更有利于升高动物模型的平均动脉压及存活率。由此可见，脂肪乳可以直接增加钙通道活性，增强心肌收缩力，降低CCB毒性。Harvey等[24]研究证明脂肪乳用于家兔β中毒模型可缓解普奈洛尔导致的低血压。Dean等[25]首次报道脂肪乳成功救治普奈洛尔中毒所致的心脏骤停患者。在2017年钙通道阻滞剂中毒的专家共识中推荐脂肪乳治疗CCB导致的难治性低血压及心肌抑制[26]。大剂量地尔硫卓及美托洛尔中毒导致患者心脏骤停，经使用脂肪乳结合体外循环支持后成功救治[27]。Rietjens等[28]推荐大剂量CCB中毒导致难治性休克时可早期使用脂肪乳。大剂量CCB或β受体阻滞剂中毒导致难治性血管性休克时使用脂肪乳治疗有效。

2 脂肪乳在脂溶性化合物中毒中的作用机制

脂溶性化合物可通过损伤线粒体发挥毒性作用。线粒体损伤可导致不同细胞、组织或器官损害，是导致心血管、肾脏、肌肉、神经损害和机体老化、炎症的主要因素之一。脂溶性化合物中毒致线粒体损伤的主要途径之一是细胞内活性氧水平的失调[29]。线粒体受损时，电子传递链、氧化磷酸化功能、细胞内氧化还原系统、线粒体膜通透性转换孔的开放、线粒体跨膜电位、对Ca2+通透性等功能失调，干扰ATP合成，促进凋亡活性物质的释放，导致细胞功能紊乱甚至死亡[30]。脂肪乳可以增加线粒体对Ca2+的缓冲能力，从而延缓线粒体膜通透性转换孔的开放，发挥细胞的保护作用。脂肪乳作为治疗脂溶性药物中毒的新方法，可提高一氧化氮合酶的活性，降低血管抑制性，提高微循环灌注及心脏输出。其脂溶性可以隔离脂溶性毒物，阻止其到达靶器官[31]。另外，脂肪乳可以为心肌细胞提供能量底物，且可以改善细胞膜的钙离子通道，改善心肌的收缩力。

综上所述，脂肪乳对脂溶性药物中毒有治疗作用，可有效降低患者病死率，提高治愈率，改善预后。临床在遇到脂溶性药物导致心脏骤停时可在标准复苏方案基础上加脂肪乳治疗。但目前脂肪乳剂量及相关不良反应仍不明确，需进一步探讨。