PCOS患者来曲唑诱导卵泡生长前联合用药预处理后临床治疗结局分析

胡卫华，严永旭，吕 坤，姜根风，陈思文

(皖南医学院第一附属医院 弋矶山医院 1.生殖医学中心；2.中心实验室，安徽 芜湖 241001)

多囊卵巢综合征(polycystic ovarian syndrome,PCOS)是一种内分泌紊乱的综合征，生殖功能障碍与糖代谢异常并存，主要表现为高雄激素血症(hyperandrogenemia,HA)、持续性的无排卵和胰岛素抵抗(insulin resistance,IR)，生育期妇女常表现为月经周期不规则。PCOS病因和发病机制至今仍不明确，主要病理生理改变是高雄激素血症和胰岛素抵抗。由于PCOS的多态性、异质性以及临床表现的多样性，给临床治疗带来极大挑战[1]。目前，诱导PCOS患者排卵仍被认为是一项有效的治疗措施。本研究针对体质量指数(BMI)≥23 kg/m2的PCOS患者自身内分泌和代谢特点，探讨其经相应干预治疗后的临床效果。

1 资料与方法

1.1 研究对象 纳入本研究的210例患者均确诊PCOS，所有患者均签署了知情同意书。入选标准：性生活正常，未避孕1年以上未孕者；符合中华医学会妇产科学分会内分泌学颁布的《多囊卵巢综合征的诊断标准与治疗规范》行业标准[2]及荷兰鹿特丹标准[3]诊断为 PCOS 者；既往未激素治疗，未行诱导排卵者；均经输卵管碘油造影(HSG)检查提示至少有一侧输卵管通畅；男方的精液常规检查及形态学分析结果均正常者(按世界卫生组织发布的第5版精液分析标准执行)[4]。排除患有子宫内膜异位症、卵巢囊肿、既往有卵巢手术史等及罹患其他内分泌疾病者。

1.2 药品与仪器 盐酸二甲双胍肠溶片，批号：H20044070，贵州圣济堂制药有限公司。炔雌醇环丙孕酮片(商品名：达英-35)，批号：J20100003，拜耳医药保健有限公司广州分公司。注射用尿促性素(HMG)，批号：H109400997，丽珠集团丽珠制药厂；来曲唑片(letrozole,LE)，批号：05110856，江苏恒瑞医药股份有限公司。地屈孕酮片(商品名：达芙通)，批号：H20130110，苏威制药。仪器：雅培(2)AXSYMI 2000 化学发光分析仪，雅培公司。日立YZB/JAP08537600 生化分析仪，株式会社日立高新技术公司。拜耳YZB/USA 0307 ADVIA Centaur CP化学发光分析仪，拜耳(中国)有限公司。超声检查仪器为迈瑞公司生产的DC-70超声仪。

1.3 方法

1.3.1 测量指标 治疗前后分别测量以下指标[5]①BMI=体质量/身高2(kg/m2)；②腰臀比(WHR)=腰围(cm) /臀围(cm)；③非经期空腹肝肾功能、高密度脂蛋白(HDL)、甘油三脂(TG)、低密度脂蛋白(LDL)；④非经期空腹血糖，异常者行口服糖耐量试验检查；⑤空腹胰岛素，异常者行胰岛素释放试验检查；⑥非经期皮质醇(COR)；⑦非经期甲状腺功能；⑧月经周期第3天血PRL、FSH、LH、E2及T。

1.3.2 治疗方案 210例 PCOS不孕患者随机分为3组(每组70人)。A组：同时服用达英-35和二甲双胍3个月，调整内分泌水平及其相关指标，用药前后分别检测患者的空腹血糖、肝肾功能、空腹胰岛素等及月经第2或者第3天PRL、FSH、LH、E2、T等激素水平，了解上述指标治疗后情况。B组：仅服用达英-35规律治疗3个月，用药前后检测指标同A组，了解上述指标治疗后情况。C组：仅服用二甲双胍0.5 mg，每日3次，连续服用3个月。用药前后检测指标同A组，了解上述指标治疗后情况。

1.3.3 210例均签署诱导排卵等相关知情同意书，给予来曲唑片诱导排卵治疗。于月经第4天开始，根据患者BMI服用LE 2.5～5 mg，每天1次，连续服用5天停药，于月经第10天开始行TVS监测子宫内膜厚度及卵泡发育情况等，月经第10天见优势卵泡(卵泡平均直径≥12 mm)，则继续TVS监测；如未见优势卵泡，则根据其BMI添加HMG肌注，直至卵泡成熟。

1.3.4 观察治疗效果与妊娠结局 当至少有1个卵泡的平均直径≥18 mm时，给予曲普瑞林0.1～0.2 mg皮下注射，促使卵泡成熟排出(即“扳机”)，嘱患者药物扳机后24～36 h行性生活1～2次，于扳机2天后行TVS监测卵子是否已排出；排卵后给予地屈孕酮10 mg bid口服，行黄体支持14 d，排卵后第7天查血清E2和P，第14天查血β-HCG，如数值>5 IU/L提示生化妊娠，则继续隔日复查血β-HCG，若持续升高，则黄体支持继续至排卵后35 d，行TVS检查确认宫内妊娠情况，进行随访。

1.3.5 统计学分析 计量资料采用均数±标准差表示，治疗前后采用配对t检验；计数资料采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 达英-35和二甲双胍联合用药治疗前后各项指标的变化(A组) 70例患者服药期间均有规律性撤退性出血；用药后脸部痤疮改善，BMI、WHR及体质量有改善(P>0.05)；T较治疗前降低(P<0.001)。LH、LH/FSH治疗后正常率高于治疗前(P>0.05)；TG、IRI、GLU等治疗后正常或好于治疗前(P<0.05)，见表1。首次促排卵治疗指导同房受孕率为25.7%(18/70)。

表1 各组治疗前后观察指标比较

各组服药前后各项指标的比较：①P<0.05，②P<0.01，③P<0.001。

2.2 达英-35治疗前后各项指标的变化(B组) 70例服药期间均有规律性撤退性出血；用药后痤疮改善，BMI、WHR及体质量无改变；T较治疗前降低(P<0.01)。LH、LH/FSH治疗后正常率高于治疗前(P<0.05)；TG、IRI、GLU等治疗后较治疗前好转不明显(P>0.05)，见表1。门诊首次促排卵治疗指导同房受孕率为22.85%(16/70)。其中一患者妊娠7周时胚胎停止发育；血-HCG值和B超检查符合胚胎停止发育诊断。

2.3 二甲双胍治疗前后各项指标的变化(C组) 70例服药期间，55例月经来潮，但向后延迟7～18 d不等；15例未行经；痤疮无明显改善；BMI、WHR及体质量有减轻趋势(P<0.05)，见表1。首次促排卵治疗指导同房受孕率为12.86%(9/70)；另3人经二甲双胍规则治疗3个月及成功减体质量后自发排卵，同房后自然受孕，自然受孕率4.3%(3/70)；C组总临床妊娠率为15.71%。其中2例胚胎停止发育(1例来自促排卵治疗，1例来自自然受孕)，血-HCG值和B超检查符合胚胎停止发育诊断。

3 讨论

PCOS是女性常见的内分泌紊乱性疾病之一。不同种族、国家、地区、个体，PCOS人群的临床表现不同[6]。本研究纳入的210例PCOS不孕患者皆为肥胖患者，且随着体质量增加病情也随之加重，说明调整生活方式和减轻体质量是管理PCOS的首选策略[7]。此外，随着PCOS的高发，目前瘦型PCOS患者也在明显增加中[8]。本研究结果显示BMI≥28 kg/m2的PCOS患者其TG、IRI、GLU及COR水平等指标多显示异常，甚至伴脂肪肝发生；PCOS患者BMI≥25 kg/m2的PCOS患者其TG、IRI、GLU及COR水平等均较BMI<23 kg/m2高。

达英-35是一种口服短效避孕药，是目前较常用于改善PCOS患者临床症状的药物，它能逆转过分活跃的雄激素的作用，有效减轻PCOS的临床症状[9]。B组单独应用达英-35治疗的患者，经过3个周期，虽然脸部痤疮减少，经期D3血清LH、LH /FSH 、T水平均改善，但LDL、HDL、IRI降低不明显，说明达英-35可有效降低血清雄激素，但胰岛素抵抗没有明显改善；研究结果显示患者的 BMI、WHR及脂肪含量并无明显变化，本组70人中有16人经门诊首次促排卵成功受孕，临床妊娠率为22.85%(16/70)。其中1例胚胎停育，是否与内分泌失衡及胰岛素抵抗等有关尚待进一步考证。

二甲双胍，一个最初用于治疗糖尿病的药物，如今被选择用于治疗PCOS。有研究表明二甲双胍可以降低PCOS患者的高雄激素和胰岛素抵抗状态，提高排卵率[10]。C组单用二甲双胍治疗 3个月后，55例月经来潮，15例月经仍未正常来潮。有3例患者在治疗过程中自然受孕，9例促排卵后受孕，其中2例患者胚胎停育。考虑二甲双胍在治疗PCOS患者内分泌紊乱时有效改善了脂代谢情况，但并未使卵巢源性雄激素的分泌状况得到改善[11]。在卵泡膜细胞上，IGF-1通过提高LH受体以及与甾体激素合成相关酶的mRNA转录水平，间接放大自身雄激素的合成，使得患者自身内分泌仍处于不稳定状态而影响了卵子的质量或者受精胚的自身发育情况[12]，有可能导致了胚胎停止发育的发生。

Glintborg等[13]研究认为口服达英-35及二甲双胍3个月体质量明显减低。Kahraman等[14]也发现达英-35与二甲双胍联合应用可以有效改善痤疮和多毛的症状。在治疗PCOS上，达英-35可改善雄激素过多的临床症状，二甲双胍可以改善脂代谢等紊乱，尤其是胰岛素抵抗[15]。WU等[16]通过对83例PCOS患者研究发现，达英-35联合二甲双胍治疗PCOS并没有明显不良反应发生，同时能有效改善中国PCOS患者代谢异常。A组联合服用达英-35与二甲双胍治疗，70例均有规律性撤退性出血，BMI、WHR、痤疮及体质量与治疗前相比均有改善(P>0.05)；T较治疗前降低(P<0.001)。LH、LH/FSH水平在治疗后低于治疗前(P>0.05)；TG、IRI、GLU及COR等治疗后亦好于治疗前(P<0.05)；LE诱导排卵治疗70人中有18人在首次促排卵治疗中获孕(临床妊娠率25.71%)，在A、B、C 3组中，首次促排卵受孕率最高，两者联合用药治疗效果更好。因此我们认为：对PCOS患者联合使用达英-35和二甲双胍进行干预治疗后，再行门诊LE诱导排卵助孕治疗，是PCOS患者的合适选择。

PCOS患者在诱发卵泡生长前联合用药预处理，可提高诱导排卵成功率，进而增加门诊PCOS患者首次诱导排卵的效果，有效增加临床妊娠率。因此PCOS患者诱导排卵前的预处理是必要的，值得临床医师予以重视，且临床治疗结局良好[17]。但对于发病率如此高的PCOS人群，本研究的样本量偏小，尚有待于扩大样本继续研究。