二肽基肽酶4抑制剂治疗初诊PCOS患者临床效果及对血脂代谢影响

朱军义 郭 哲 王双双

河南省南阳市中心医院(473000)

多囊卵巢综合征(PCOS)是以高雄激素血症(HA)、高胰岛素血症(HI)、慢性稀发排卵或无排卵等为特征的女性内分泌性疾病[1]。诸多研究证实PCOS患者存在不同程度的胰岛β细胞功能紊乱，故常伴有糖代谢异常，以高血糖和胰岛素抵抗(IR)为主要表现，不及时有效控制可能发展成为糖尿病(DM)[2-3]。另有研究显示，由肝脏和脂肪组织分泌的重组β细胞营养因子(betatrophin)与PCOS发生密切相关[4]。治疗药物主要可分为二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂与GLP-1受体激动剂两类，后者如艾塞那肽等在PCOS治疗作用已获证实，但DPP-4抑制剂尚鲜见报道，尤其是其作用机制研究鲜见涉及[5]。本研究以二甲双胍作为阳性对照，对初诊PCOS患者采用DPP-4抑制剂治疗，观察其对患者血清糖脂代谢指标影响，为临床用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取本院2015年1月—2017年1月收治的初诊PCOS患者作为研究对象。纳入标准：①PCOS诊断符合2003年美国生殖医学学会(ASRM)鹿特丹工作组修订的诊断标准[6]；②年龄18～40岁；③体质指数(BMI)18.5kg/m2～40kg/m2；④入组前3个月内未使用影响生殖代谢及糖脂代谢药物；⑤近3个月内无生育计划；⑥能够配合临床试验及随访。排除标准：①合并心、脑、肝、肾、造血系统等重要脏器系统疾病者；②合并其他内分泌疾病(如甲状腺功能亢进/减退症、高催乳素血症等)者；③合并子宫腺肌症、子宫肌瘤、子宫内膜异位症、子宫内膜癌及性腺发育异常等其他妇科疾病者；④月经初潮时间发生于近3年内者；⑤正在服用降压、降糖、调脂类药物者；⑥空腹血糖(FPG)≥85mmol/L和(或)糖化血红蛋白(HbAlc)≥7.5%者；⑦处于妊娠期、哺乳期女性；⑧对本研究用药过敏者。本次研究获得医院伦理委员会审核批准，所有患者均知情并签署了知情同意书。

1.2 方法

按随机数字表法分组。①DPP-4组：口服DPP-4抑制剂西格列汀(意大利Merck Sharp & Dohme Italia SPA公司，100mg/片)治疗，2片/次，1次/d。②DPP-4+达英-35组：采用西格列汀联合达英-35(炔雌醇环丙孕酮片，拜耳医药保健有限公司，每片含醋酸环丙孕酮2mg和炔雌醇35μg)治疗，即在月经周期第5d口服达英-35，1片/次，1次/d，服用21d为1周期，停药至下次月经周期第5d再次服药(第2周期)。DPP-4抑制剂用药同DPP-4组。③二甲双胍+达英-35组：采用二甲双胍联合达英-35治疗，盐酸二甲双胍片口服(中美上海施贵宝制药有限公司，0.5g/片)，1片/次，3次/d，达英-35用药同DPP-4+达英-35组。疗程均为3个月，治疗期间尽量维持日常饮食、运动习惯与入组前一致。

1.3 观察指标

1.3.1一般资料由专人采集并核实患者的年龄、月经周期、既往史及现病史等，测量身高、体重、腰围及臀围，计算BMI、腰臀比(WHR)，治疗结束后复测BMI及WHR。

1.3.2生化指标测定治疗前及治疗后(停药3d内)晨取患者空腹静脉血(激素测定采血为月经规律者经期第2～5d、闭经或月经不规律者任意时间)分离血清，-80℃保存待测。葡萄糖氧化酶法测定空腹血糖(FPG)、餐后2h血糖(2hPG)，免疫比浊法测定糖化血红蛋白(HbAlc)，全自动生化分析仪测定甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)，电化学发光法检测空腹胰岛素(FINS)水平，动态血糖监测系统监测72h血糖水平波动，并以配套软件计算24h平均血糖(MBG)水平、餐后血糖漂移(PPGE)及平均血糖漂移幅度(MAGE)。采用稳态模型评估法计算胰岛β细胞功能指数(HOMA-β)、胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)。电化学发光法检测黄体生成素(LH)、卵泡雌激素(FSH)、雌二醇(E2)、睾酮(T)、孕酮(P)和雄烯二酮(A)水平。酶联免疫吸附法测定血清betatrophin水平(湖北武汉EIAab公司生产)。

1.4 统计学分析

2 结果

2.1 各组一般资料

DPP-4组75例，年龄(26.2±4.3)岁(18～39岁)；月经稀发57例，闭经17例，痤疮/多毛18例，合并不孕17例。DPP-4+达英-35组75例，年龄(27.1±4.4)岁(18～39岁)；月经稀发55例，闭经15例，痤疮/多毛22例，合并不孕19例。二甲双胍+达英-35组75例，年龄(25.6±4.1)岁(18～39岁)；月经稀发52例，闭经11例，痤疮/多毛20例，合并不孕15例。3组上述资料比较无差异(P>0.05)。

2.2 各组治疗后症状改善情况

DPP-4组有86.5%(64/74)月经恢复正常，50.0%(9/18)痤疮/多毛改善；DPP-4+达英-35组有90.0%(63/70)月经恢复正常，77.3%(17/22)痤疮/多毛改善；二甲双胍+达英-35组有71.4%(45/63)月经恢复正常，70.0%(14/20)痤疮/多毛改善。DPP-4组和DPP-4+达英-35组的月经正常率高于二甲双胍+达英-35组，痤疮/多毛改善率DPP-4+达英-35组和二甲双胍+达英-35组高于DPP-4组(均P<0.05)。

2.3 各组治疗前后各项临床指标情况

治疗前3组BMI、WHR、糖代谢指标及betatrophin水平比较无差异(P>0.05)；治疗后，DPP-4组和DPP-4+达英-35组的HOMA-β、HDL-C升高，WHR、FPG、2hPG、HbAlc、MBG、PPGE、MAGE、FINS、HOMA-IR、TC、TG、LDL-C及betatrophin均降低(P<0.05)，而二甲双胍+达英-35组HOMA-β、WHR、HDL-C变化不明显(P>0.05)。除WHR、FPG、2hPG、MBG、FINS及HDL-C外，3组其余指标比较存在差异(P<0.05)。见表1。

表1 各组治疗前后临床指标比较

*与本组治疗前比较#与二甲双胍+达英-35组比较P<0.05

2.3 各组治疗前后性激素指标

治疗前性激素指标比较3组无差异(P>0.05)；治疗后P水平3组无明显变化(P>0.05)，DPP-4组和DPP-4+达英-35组FSH、LH、E2、T及A水平均降低且低于二甲双胍+达英-35组(P<0.05)，但二甲双胍+达英-35组FSH水平变化不明显(P>0.05)。见表2。

2.4 各组不良反应情况

3组均未发生卵巢过度刺激综合征(OHSS)、过敏及心、肝、肾功能损伤等并发症。DPP-4组和DPP-4+达英-35组均未见明显不良反应；二甲双胍+达英-35组1例(1.3%)体重增加，9例(12.0%)胃肠道反应，2例低血糖(2.7%)，总发生率(16.0%)高于另外两组(P<0.05)。

表2 各组治疗前后性激素指标比较

*与本组治疗前比较#与C组比较P<0.05

3 讨论

PCOS是一种复杂的内分泌紊乱性疾病[7]。临床治疗主要通过改变生活方式，配合药物治疗，但对内分泌代谢紊乱无明显改善作用，甚至可能导致IR加重而进一步影响患者糖脂代谢[8]。如何减轻HA的同时纠正IR、HI成为PCOS治疗的重要研究方向。

国内外学者多推荐应用胰岛素增敏剂辅助治疗PCOS，以起到调节内分泌代谢紊乱、改善IR、HI及HA等作用。二甲双胍是治疗肥胖型PCOS的一线药物[9]。但效果受个体基线水平、用药剂量及用药疗程的影响，且有研究发现其与避孕药物单用或联用治疗PCOS妊娠并无明显差异，确切疗效还有待考证[10]。DPP-4抑制剂具有降糖及保护胰岛β细胞功能的作用[11]。且不会增加低血糖发生风险。西格列汀是我国应用最早的DPP-4抑制剂，与传统降糖药物一样对饮食、运动难以有效控制的糖尿病具有显著疗效，且较传统降糖药物相比具有保护胰岛β细胞功能，不良反应极少，临床应用安全性较好[12]。

本研究中，DPP-4组和DPP-4+达英-35组治疗后患者的BMI及WHR均显著降低，而二甲双胍+达英-35组WHR无明显改变。提示西格列汀和二甲双胍均可降低PCOS患者的BMI，但前者效果更佳。治疗后3组FPG、2hPG、HbAlc、FINS、HOMA-IR均显著下降，且DPP-4组和DPP-4+达英-35组的HbAlc、HOMA-IR低于二甲双胍+达英-35组，HOMA-β高于二甲双胍+达英-35组，DPP-4组与DPP-4+达英-35组比较未见明显差异，证实西格列汀单药或辅助治疗PCOS均可有效改善PCOS患者的IR及胰岛β细胞功能。24h血糖动态检测，DPP-4组和DPP-4+达英-35组治疗后MBG水平与二甲双胍+达英-35组差异不大，但PPGE及MAGE较二甲双胍+达英-35组降低，且DPP-4组和DPP-4+达英-35组无低血糖病例发生，二甲双胍+达英-35组有2例出现低血糖，这与向勤等[13]报道基本相符。Kaku等[14]前瞻性随机对照研究显示，糖耐量减低(IGT)患者口服西格列汀7周后不仅可有效降低FPG及2hPG，还可使血糖漂移度降低20%。提示西格列汀能更平稳降低血糖，避免大幅度降糖所致副作用，这也诠释了DPP-4组和DPP-4+达英-35组HbAlc下降幅度更优的原因。可能是GLP-1促胰岛素分泌作用具有葡萄糖依赖性，在血糖达到一定水平后GLP-1不会继续增加，故应用西格列汀不会因抑制GLP-1降解而增加低血糖发生风险。但本研究中糖代谢指标及动态血糖指标DPP-4组与DPP-4+达英-35组差异不大，提示西格列汀单药及与避孕药物联用对PCOS糖代谢及IR等影响差异不大，可考虑单用西格列汀治疗。3组治疗后脂代谢指标TC、TG、LDL-C均明显降低，且DPP-4组和DPP-4+达英-35组低于二甲双胍+达英-35组，与王琛等[5]研究结果基本一致，提示西格列汀能更好地纠正PCOS患者糖脂代谢紊乱。

betatrophin具有糖脂代谢调节作用[4]。何俊俊等[15]研究显示，初诊PCOS患者血清betatrophin水平高于健康正常人，且与患者的BMI、WHR、FPG、TG水平呈正相关性，认为水平升高与患者糖脂代谢紊乱相关。朱文静等[16]也获得了相似的研究结论，且还发现二甲双胍治疗可使患者betatrophin水平降低，但目前未见DPP-4抑制剂对其影响报告。本研究3组治疗后血清betatrophin水平均显著降低，且DPP-4组和DPP-4+达英-35组低于二甲双胍+达英-35组，进一步证实西格列汀能够有效纠正PCOS患者的糖脂代谢紊乱，对IR、HA改善也有积极作用。

各组性激素检测指标显示，DPP-4组和DPP-4+达英-35组均表现出了更好的HA改善作用，治疗后FSH、LH、T及A水平均低于治疗前及二甲双胍+达英-35组。可能与DPP-4抑制剂对IR、HI及糖脂代谢紊乱改善作用更好有关。治疗后FSH、LH、T及A水平DPP-4组与DPP-4+达英-35组虽无明显差异，但DPP-4+达英-35组表现出一定优势，考虑与达英-35有降HA作用有关。在治疗效果方面，DPP-4组和DPP-4+达英-35组对月经改善情况优于二甲双胍+达英-35组，但痤疮/多毛改善DPP-4组不及DPP-4+达英-35组和二甲双胍+达英-35两组，以DPP-4+达英-35组综合效果最佳。考虑为DPP-4单用或与避孕药联用可更好地改善患者月经异常，但对有明显痤疮/多毛患者与达英-35联用获益会更佳。但达英-35存在胃肠道反应、体重增加、头痛等副反应发生风险，故临床应酌情用药。

综上所述，DPP-4抑制剂能够保护或修复β细胞功能，具有降糖和调脂作用，并可下调血清betatrophin，有效减轻IR、HA及HI，副作用较少。临床治疗PCOS时可考虑单药应用或根据患者的症状酌情联用达英-35。作为首个在国内上市的DPP-4抑制剂，西格列汀在国内应用时间较短，在PCOS治疗中的应用研究尚少，本研究由于样本较小且随访时间短，作为初步结论为今后系统研究提供思路。