NLRP3炎性小体促分泌产物IL⁃1β、IL⁃18评估RA⁃IP预后的临床价值

张帆 苏爱峰 李彦芳 郭兰青

1南阳市第二人民医院呼吸一病区（河南南阳 473000）；2新乡医学院（河南新乡 453003）

间质性肺炎是间质性肺病常见的一类。从发病机制来看，RA⁃IP的发病原因尚未明确，现代医学广泛认为其可能与炎症、自身免疫等多方面原因有关［1-3］。同时国外学者YANG等［4］人在最新研究中提出，NLRP3炎性小体可促进IL⁃1β、IL⁃18的产生与RA⁃IP患者病情发展有密切联系，且对其治疗后的转归情况有潜在预测作用。NLRP3炎性小体能被多种病原体及危险信号激活，迅速促进IL⁃1β、IL⁃18分泌水平升高［5-6］。针对IL⁃1β、IL⁃18与RA⁃IP患者预后关系的研究虽有国外文献报道，却并未深入探讨其预测价值，IL⁃1β、IL⁃18预测RA⁃IP患者预后仍属较新的思路。因而，本文欲探究NLRP3炎性小体作用产物IL⁃1β、IL⁃18表达水平评估RA⁃UIP患者预后的能力，旨在为日后临床改善患者预后，降低并发症提供有力依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2014年12月至2016年1月就诊于我院确诊为RA⁃IP的患者105例，男68例，年龄均在30～60岁；女37例，年龄45～72岁；患者平均年龄为（48.35±8.21）岁。本研究获我院伦理委员会批准，所有参与者均签署有关知情同意书。

1.2 纳入排除标准 纳入标准：（1）所有患者IP经临床HRCT联合肺组织活检确诊，符合2000年ATS联合ERA提出间质性肺炎诊断标准；RA经临床症状结合影像学确诊，符合2010年美国风湿病学会/欧洲风湿病联合会风湿性关节炎分类标准；（2）研究对象无其他肺部感染性疾病；（3）研究对象无其他类型关节炎。排除标准：（1）存在精神障碍、活动困难、意识障碍的患者；（2）出现间质性肺炎急性加重等其他严重并发症的患者；（3）患有心脏、肝脏等重要脏器疾病的患者。

1.3 仪器与方法

1.3.1 临床资料收集 患者入院治疗后1周内即采集临床资料，包括年龄、性别、C⁃反应蛋白（CRP）、类风湿因子RF⁃IgM、IL⁃1β含量、IL⁃18含量、1 s用力呼气量（FEV1）与一氧化碳弥散量（DLCO）。所有患者于清晨空腹取外周静脉血5 mL，采用全自动生化分析患者CRP、RF⁃IgM、IL⁃1β、IL⁃18；RSFJ系列肺功能仪测量患者FEV1与DLCO；于患者治疗恢复第1个月内，采用单盲法评估所有患者肺通气功能相关评分与RA相关评分；肺通气功能评分采用改良mMRC评分，而RA相关评分则采用HAQ评分。

1.3.2 mMRC评分 患者步行或者上楼时，自我评定呼吸困难强度：（1）轻度呼吸困难，仅在剧烈运动时发生，为0分；（2）中度呼吸困难，为1分；（3）重度呼吸困难，为2分；（4）极重度呼吸困难，3～4分。

1.3.3 HAQ评分 采用问卷调查的形式，对所有RA⁃IP患者进行评分：穿衣梳理、个人卫生（洗澡上厕所）、起身、触物、进食、握物、行走与活动8项日常行为活动；针对每项活动，以0～3分进行评估：（1）自己独立完成，毫无困难，0分；（2）有些困难，1分；（3）很困难或需要借助工具完成，2分；（4）无法完成，3分。

1.4 随访 治疗结束后电话随访105名研究对象，首次随访为治疗结束2个月后，此后3个月随访1次，共随访1年，随访期间记录患者随访期间发生不良预后的例数、删失人数、医生诊断结果等资料。终点事件定义为：随访期间患者出现不良预后事件，包括类风湿性关节炎静止后反复发作等。删失定义为：研究患者失访、拒绝访问、中途退出、死于其他与研究无关的原因。

1.5 随访后分组及数据整理 随访期间发生预后不良事件的患者均视为不良组，反之，患者治疗后好转或虽未有明显疗效但并未恶化者定义为良好组。随访结束后，记录整理两组可能影响患者随访的因素。

1.6 统计学方法 SPSS 19.0统计软件进行分析，患者随访后结果及预后不良率分析见Kaplan⁃Meier生存曲线；同时，将可能影响患者预后的因素单因素、多因素Cox回归比例风险模型中，以删选对RA⁃IP预后影响存在统计学意义的因素；单因素t检验或卡方检验分析上述变量在两组中的含量分布差异并运用ROC曲线分析其对疾病不良预后事件的预测能力。

2 结果

2.1 随访结果及RA⁃IP患者发生不良预后比例的生存曲线分析 根据终点事件定义，随访后发生不良预后的患者为29例，此为不良组；而预后相对良好的患者为70例其中关节畸形僵硬36%，呼吸困难加剧28%，RA反复发作24%，其他并发症8%，死亡4%。此为良好组；随访结束前，有6例失访。Kaplan⁃Meier生存曲线结果显示，RA⁃IP患者的不良预后率为29.29%（图1）。

图1 RA⁃IP患者不良预后率的生存曲线分析Fig.1 Analysis of the survival curve about adverse prognosis rate of patients with RA⁃IP

2.2 影响RA⁃IP患者预后转归情况的单因素分析 将可能影响RA⁃IP患者预后的因素纳入单因素Cox回归，结果显示：患者基线资料与CRP均对疾病预后无明显影响（P＞0.05）；而免疫学指标RF⁃IgM（P=0.034）与 IL⁃1β（P=0.021）、IL⁃18（P=0.030）均对RA⁃IP预后结局存在显著影响；分析呼吸困难指数与RA相关评分，二者均对RA⁃IP患者不良预后发生有影响，差异有统计学意义（P≤ 0.05），见表1。

2.3 影响RA⁃IP患者预后转归情况的多因素Cox回归分析 多因素Cox比例风险模型显示：IL⁃1β（P=0.029）、IL⁃18（P=0.041）对RA⁃IP 患者预后有明显影响，且IL⁃1β的影响程度高于IL⁃18（RR=1.624vs.RR=1.462）；类风湿因子RF-IgM亦能显著影响患者预后（P=0.044）但其影响程度相对上述两指标则稍逊一筹（RR=1.327）（表2）。

2.4 两组患者RF⁃IgM、IL⁃1β、IL⁃18水平差异比较 分析RF⁃IgM、IL⁃1β、IL⁃18在两组的含量差异，其结果显示：IL⁃1β在良好组中、不良组中的平均浓度分别为（124.25±10.98）、（141.06±13.57）pg/mL，两组含量差异具有统计学意义（t=6.458，P=0.000）；不良组中IL⁃18的平均值是（161.53± 9.62）pg/mL，高于良好组（130.23 ± 21.11）pg/mL（t=7.645，P=0.000）；分析RF⁃IgM阳性频数，发现不良组中阳性率远高于良好组（χ2=4.152，P=0.042），见表3。

表1 RA⁃IP患者预后影响因素的单因素分析Tab.1 Single factor analysis of the prognosis of patients with RA⁃IP

表2 RA⁃IP患者预后影响因素的Cox比例回归分析Tab.2 Cox′s proportional hazard regression model analysis of the prognosis of patients with RA⁃IP

表3 两组患者RF⁃IgM、IL⁃1β、IL⁃18水平差异比较Tab.3 Comparison of RF⁃IgM，IL⁃1β and IL⁃18 levels between the two groups

2.5 RF⁃IgM、IL⁃1β、IL⁃18对RA⁃IP患者预后转归的评估能力分析 运用ROC曲线进一步分析RF⁃IgM、IL⁃1β、IL⁃18对RA⁃IP患者不良预后的预测能力并比较三者能力高低，如图3所示：RF⁃IgM、IL⁃1β、IL⁃18在 ROC 曲线下的 AUC 分别为0.686、0.752、0.729；就曲线面积而言，IL⁃1β最高，其敏感性、特意度分别为55.9%、86.2%，见图3。

图3 RF⁃IgM、IL⁃1β、IL⁃18预测RA⁃IP患者治疗预后的ROC曲线分析Fig.3 The ROC curve of RF⁃IgM，IL⁃1β and IL⁃18 predicting the prognosis of patients with RA⁃IP

3 讨论

现有研究［7-9］显示，NLRP3炎性小体促分泌的IL⁃1β、IL⁃18与糖尿病、动脉粥样硬化多种疾病或病毒感染相关，而其与RA⁃IP关系的研究是近来国内较新的思路和方向，相关报道并不多见。RA⁃IP预后较差，围绕预后改善的方案仍是目前临床较为棘手的难题。现已知RA⁃IP与多种免疫、炎性因子均存在较为密切的联系，其与免疫系统成员NLRP3炎性小体及IL⁃1β、IL⁃18的关系值得进一步讨论。

RA⁃IP的临床治疗并不理想，易复发、并发症复杂等原因使其远期疗效难达预期标准［10-11］。在本研究中，对105例RA⁃IP进行随访的结果显示，患者不良预后多见于原有RA与IP症状加重，与国外研究者SOLOMON等［12］的报道一致。目前，在RA⁃IP的研究中，类风湿因子RF、CRP、FEV1、DL⁃CO具有明显临床价值，RF对RA的诊断具有较大辅助作用，尤其以RF⁃IgM为重［13-14］。本研究将上述可能影响RA⁃IP患者预后的因素纳入单因素Cox回归中，结果显示：RF⁃IgM、IL⁃1β、IL⁃18、FEV1、mMRC评分与HAQ评分均对该疾病预后结果存在显著影响，提示上述指标均可能与疾病不良预后相关，但需进一步分析。

同时，本研究运用多因素Cox比例风险模型以分析上述因素对疾病预后的影响程度。其结果提示RF⁃IgM、IL⁃1β、IL⁃18与RA⁃IP的发生极可能存在联系；而其余指标对疾病预后并无明显影响，参考何善智等［15］的研究，这可能是因为FEV1、mMRC评分主要评估IP患者肺功能，HAQ评分重点分析RA患者病情进展有关，而RA⁃IP是多种原因发病，两种疾病同时存在的较为复杂的疾病，三者指标均过于片面，作为疾病预后检测指标并不理想。分析两组RF⁃IgM、IL⁃1β、IL⁃18的含量/分布差异，t检验及卡方检验结果提示RF⁃IgM、IL⁃1β、IL⁃18与疾病预后相关，其对疾病预后的评估存在潜在临床价值。

为比较RF⁃IgM、IL⁃1β、IL⁃18对RA⁃IP患者发生不良预后事件的预测能力，运用ROC曲线进行分析，其结果提示IL⁃1β相对RF⁃IgM、IL⁃18对RA⁃IP患者预后转归有较好的预测能力，有望作为临床上监测RA-IP预后情况的早期指标。

本研究尚有不足，对NLRP3炎性小体成分研究单一，未分析其他可能因素，存在偏倚。笔者将在日后的研究中，尽可能全面分析NLRP3炎性小体的成分与促分泌产物与RA⁃IP的关系，采取多重对照、重复检测排出实验中的偏倚，进一步证实笔者的结论。

综上所述，IL⁃1β能有效评价RA⁃IP患者预后情况，其对RA⁃IP患者不良预后的发生显示出良好的预测能力。

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