甲状腺乳头状癌淋巴结转移与甲状腺球蛋白的关系

王思思 王波 谢超 赵文新

[摘要] 目的 分析甲狀腺乳头状癌（PTC）患者淋巴结转移程度与甲状腺球蛋白（Tg）水平的关系，探讨PTC患者术前Tg检测对其术前淋巴转移风险评估的意义及可行性。 方法 回顾性分析福建医科大学附属协和医院2016年1月～2017年12月收治的临床资料完整的PTC患者共360例，所有患者术前均检测Tg，并由同一组医师行甲状腺癌根治术，术后根据其淋巴结转移情况分为未转移组（N0组）、中央区淋巴结转移组（N1a组）、侧颈淋巴结转移组（N1b组），对比分析以上三组患者术前Tg水平的差异，并分析各组内淋巴结转移个数与Tg水平的差异。 结果 三组间术前血清Tg水平的比较差异有高度统计学意义（P < 0.01）;且两两比较差异亦有统计学意义（均P < 0.05）。不同T分期间术前血清Tg水平的比较差异有高度统计学意义（P < 0.01）;其中，T2与T3、T2与T4分期患者Tg水平比较差异无统计学意义（P > 0.05），其余组两两比较，Tg水平差异均有高度统计学意义（P < 0.01）。中央区及侧颈部转移患者淋巴结转移个数与Tg水平无明显相关性（r = 0.006、0.161，P > 0.05）。 结论 术前Tg水平与PTC患者中央区淋巴结转移及侧颈部淋巴结转移风险相关，与转移个数无明显相关性，可应用于术前淋巴结转移的评估参考，并对其病理T分期的预测有一定价值。

[关键词] 甲状腺乳头状癌;甲状腺球蛋白;淋巴结转移;T分期

[中图分类号] R736.1 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2018）12（b）-0114-04

[Abstract] Objective To analyze the relationship between the degree of lymph node metastasis in patients with thyroid papillary carcinoma （PTC） and the level of thyroglobulin （Tg）， and to explore the significance and feasibility of preoperative Tg detection in PTC patients for the risk assessment of preoperative lymphatic metastasis. Methods Clinical complete data of 360 cases of PTC patients from January 2016 to December 2017 in Fujian Medical University Union Hospital were retrospectively analyzed， all patients had preoperatie test for Tg， and receired thyroideetony with neck dissectiou by the same group of doctors， according to the lymph node metastasis of postoperative， they were divided into no transfer group （N0 group）， the central lymph node metastasis group （N1a group）， lateral transfer analysis group （N1b group）， the three groups of patients with preoperative differences in the levels of Tg were analyzed， and each group within the number of lymph node metastasis and the differences in the levels of Tg were analyzed. Results There were highly statistically significant differences in preoperative serum Tg levels between the three groups （P < 0.01）. Pairwise comparison was also statistically significant （all P < 0.05）. The comparison of serum Tg level before operation between different T-staging was highly statistically significant （P < 0.01）. Among them， there was no significant difference in Tg level between T2 and T3， T2 and T4 staging patients （P > 0.05）， while there were highly statistically significant differences in Tg level between the other groups （P < 0.01）. There were no significant correlation coefficients between the number of lymph node metastases in central and lateral neck metastases and the Tg level （r = 0.006， 0.161， P > 0.05）. Conclusion The preoperative Tg level is correlated with the risk of lymph node metastasis in the central region and lateral neck lymph node metastasis in PTC patients， and has no significant correlation with the number of metastases. It can be used as a reference for the assessment of lymph node metastasis before surgery， and has certain value for the prediction of pathological T-staging.

[Key words] Thyroid papillary carcinoma; Thyroglobulin; Lymph node metastasis; T-staging

甲状腺乳头状癌（thyroid papillary carcinoma，PTC）是分型甲状腺癌最常见的类型，约占全部类型的80%[1]，其虽预后较好，但易发生颈部淋巴结转移，转移率达20%～90%[2-3]。近年来，随着B超及细针穿刺抽吸细胞学检查（fine-needle aspiration cytology，FNAC）的发展，术前侧颈部淋巴结转移的诊断率已有所提高，但侧颈淋巴结转移而行二次手术的患者仍很多[4-5]，严重影响患者生存质量及预后。因此在术前提高对转移性淋巴结的准确评估对手术方式的选择尤为重要。

甲状腺球蛋白（thyroglobulin，Tg）是功能性甲狀腺组织或转移灶存在的重要标志物，对分化型甲状腺癌预后判断和监测治疗效果有重要意义[6]。约60%的分化型甲状腺癌患者术前Tg浓度升高，提示肿瘤组织分泌Tg的能力强，针对术前Tg升高的患者，术后随访血清Tg意义更大[7-8]，术前Tg水平与术后复发及转移检测的敏感性呈正相关[9-11]，可见术前Tg水平的检测对分化型甲状腺癌的预后判断有一定价值。

本研究尝试通过分析PTC患者淋巴结转移程度与Tg水平的关系，以期为PTC患者术前评估及手术方式的选择提供一定的理论依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集福建医科大学附属协和医院（以下简称“我院”）2016年1月～2017年12月收治的360例PTC患者术后的临床病理资料，包括淋巴结转移区域及个数、TNM分期、远处转移等。其中男89例，女271例，根据术后病理淋巴结转移情况[12]分为未转移组（N0组）141例、中央区淋巴结转移组（N1a组）131例、侧颈淋巴结转移组（N1b组）88例。三组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性，见表1。

1.2 纳入及排除标准

纳入标准：①首次治疗的患者;②我院同一组外科医生行甲状腺癌根治术或甲状腺癌扩大根治术的患者，即行全切术或次全切术;③术后病理确诊为PTC;④术后分期按照2017年NCCN指南TNM分期[13];⑤18岁<年龄<80岁;⑥临床及病理资料完整者。

排除标准：①有其他原发恶性肿瘤病史者;②合并甲状腺癌其他病理类型者;③有严重的合并症者;④无法进行TNM分期者;⑤有远处转移者;⑥儿童;⑦合并有甲状腺炎;⑧术前口服碘制剂或接受131I治疗;⑨既往甲状腺功能异常;⑩术前口服甲状腺激素等制剂。

1.3 方法

①术前血清Tg水平检测：所有患者在术抽清晨空腹静脉血5 mL，于我院检验科3000 r/min离心10 min（离心半径10 cm）后取上清，检测设备为罗氏Cobas e601电化学发光仪，检测正常范围：0～484 ng/mL。②手术操作：所有手术均由同一组医师完成，术前检查提示无侧颈转移的患者行甲状腺腺癌根治术（单侧/全甲状腺腺叶切除+中央区淋巴结清扫术），术前检查提示侧颈部淋巴结转移的患者行甲状腺癌扩大根治术（全甲状腺腺叶切除+中央区淋巴结清扫术+侧颈淋巴结清扫术）。术后常规送病理检测。

1.4 观察指标

比较各组患者术前Tg水平的差异，分析Tg与淋巴结转移区域的关系;以Tg = 20 ng/mL为临界值[14]，比较不同淋巴转移、T分期患者Tg水平的差异，研究Tg对T分期的影响;比较各组内淋巴结转移个数，分析Tg与淋巴结转移个数的关系。

1.5 统计学方法

应用SPSS 22.0软件对数据进行处理，计量资料采用均数±标准差（x±s）表示，多组间均数比较采用方差分析，组间两两比较采用LSD-t检验。计数资料以率表示，采用χ2检验，相关性分析采用Pearson相关系数。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 术前血清Tg水平与年龄、性别、转移程度及T分期的比较

Tg<20 ng/mL的患者与Tg≥20 ng/mL的患者比较，年龄、性别差异无统计学意义（P > 0.05）;淋巴结转移及T分期差异有统计学意义（P < 0.05）。见表2。

2.2 N0、N1a、N1b各组术前血清Tg水平的比较

三组间术前血清Tg水平的比较，差异有高度统计学意义[N0、N1a、N1b分别为（17.64±6.06）、（34.48±8.04）、（128.06±57.65）ng/mL，F = 18.973，P < 0.01];且两两比较结果显示，不同分组患者术前血清Tg水平比较差异均有统计学意义（tN0比N1a = 7.374;tN0比N1b = 25.386;tN1a比N1b = 20.112，均P < 0.05）。

2.3 不同T分期患者Tg水平的比较

不同T分期间术前血清Tg水平的比较，差异有高度统计学意义[T1、T2、T3、T4期分别为（23.70±9.37）、（100.00±39.39）、（60.33±11.01）、（164.95±67.37）ng/mL，F = 14.229，P < 0.01];其中，T2与T3、T2与T4分期患者Tg水平比较差异无统计学意义（t = 2.109、3.004，P = 0.459、P = 0.228），其余组两两比较，Tg水平比较差异均有高度统计学意义（tT1比T2 = 18.770，tT1比T3 = 10.346，tT1比T4 = 22.507，tT3比T4 = 19.651，P < 0.01）。

2.4 不同淋巴结转移程度下转移个数与术前Tg水平的关系

中央区转移患者淋巴结转移个数与Tg水平的相关系数r = 0.006（P > 0.05），提示中央区转移患者的转移个数与Tg水平之间无明显相关性（图1）。侧颈部转移患者淋巴结转移个数与Tg水平的相关系数r = 0.161（P > 0.05），提示侧颈部转移患者的转移个数与Tg水平之间无明显相关性（图2）。

3 讨论

PTC患者以淋巴结转移为主，转移关系到肿瘤的局部复发和远处转移[15-17]。由于高频超声对阳性淋巴结诊断灵敏度为10%～53%[18-19]，且PTC患者存在淋巴结的隐匿性转移[20-21]，只能通过观察细胞来确定肿块的性质，局限性较大。因此提高术前对淋巴结状态的判断有助于术中确定淋巴结清扫范围，提高手术精准性，避免患者二次手术创伤。

Tg是甲狀腺组织特有的生化标志物，目前对Tg研究主要针对其术后患者复发及转移随访的价值。虽已有国内学者进行临床研究[22]，认为术前Tg> 108.81 ng/mL时存在PTC转移的可能性风险较大，特异度达94.92%。但术前Tg判断在PTC的转移上仍需要大量临床验证。

本研究通过比较各组患者术前Tg水平的差异，提示Tg水平与淋巴结转移程度存在关系，侧颈部淋巴结转移的患者Tg明显高于中央区及未转移的患者，Tg升高可能与肿瘤甲状腺组织被癌组织破坏程度相关，提示PTC患者肿瘤侵袭性及转移水平，有助于术前对患者淋巴结转移风险进行评估，Tg水平越高者，中央区及侧颈部转移的风险越高，研究表明TG> 20 ng/mL对淋巴结转移的评估有统计学意义[23]。本研究显示术前Tg水平越高，术后T分期级别可能越高，这与患者肿瘤本身分化程度及生长相关，Tg水平一定程度上有利于预判患者肿瘤生长活跃度。因此，在术前对Tg进行测定，根据其Tg水平可对其淋巴结转移进行评估。PTC患者淋巴结转移个数与Tg水平无明显相关性，提示Tg在患者转移淋巴结数量的预测无明显意义。因此对于术前Tg超高水平，提示侧颈部淋巴转移风险高的患者，但B超未发现侧颈淋巴结转移的患者，考虑隐匿性淋巴结转移的可能性，可考虑行预防性同侧择区淋巴结清扫。

综上所述，术前Tg水平与PTC患者中央区淋巴结转移及侧颈部淋巴结转移风险相关，可应用于术前淋巴结转移的评估参考，并对其病理T分期的预测有一定价值。因此，Tg水平对PTC患者手术方式的选择和预后的判断有一定的参考价值，术前应常规对其进行检测。

[参考文献]

[1] Ge MH，Jiang LH，Wen QL，et al. Preliminary screening and analysis of metastasis-related lncRNA and co-expressed papillary thyroid carcinoma mRNA [J]. Oncol Lett，2018， 16（3）：3715-3725.

[2] Liu Z，Zhang J，Gao J，et al. MicroRNA-4728 mediated regulation of MAPK oncogenic signaling in papillary thyroid carcinoma [J]. Saudi J Biol Sci，2018，25（5）：986-990.

[3] Sampathkumar G，Nair V，Menon UV，et al. A Comparison of Clinicopathological Characteristics and Short-Term Outcome of Papillary Thyroid Carcinoma with Tall Cell Histology and Classic Papillary Thyroid Carcinoma：A Single-Institution Experience [J]. Indian J Endocrinol Metab，2018，22（3）：405-409.

[4] Kamal MM，Kulkarni HR，Makde MM，et al. Can Fine Needle Aspiration Cytology be Used as a "Proxy Gold Standard" to Diagnose Tuberculous Mastitis？ [J]. J Cytol，2018， 35（3）：159-162.

[5] Carling T，Long WD，Udelsman R. Controversy surrounding the role for routine central lymph node dissection for differentiated thyroid cancer [J]. Curr Opin Oncol，2010， 22（1）：30-34.

[6] Liu L，Huang F，Liu B，et al. Detection of distant metastasis at the time of ablation in children with differentiated thyroid cancer：the value of pre-ablation stimulated thyroglobulin [J]. J Pediatr Endocrinol Metab，2018，31（7）：751-756.

[7] Patell R，Mikhael A，Tabet M，et al. Assessing the utility of preoperative serum thyroglobulin in differentiated thyroid cancer：a retrospective cohort study [J]. Endocrine，2018，61（3）：506-510.

[8] Sager S，Hatipoglu E，Gunes B，et al. Comparison of day 3 and day 5 thyroglobulin results after thyrogen injection in differentiated thyroid cancer patients [J]. Ther Adv Endocrinol Metab，2018，9（6）：177-183.

[9] Park S，Jeon MJ，Oh HS，et al. Changes in Serum Thyroglobulin Levels After Lobectomy in Patients with Low-Risk Papillary Thyroid Cancer [J]. Thyroid，2018，28（8）：997-1003.

[10] Feldt-Rasmussen U，Verburg FA，Luster M，et al. Thyroglobulin autoantibodies as surrogate biomarkers in the management of patients with differentiated thyroid carcinoma [J]. Curr Med Chem，2014，21（32）：3687-3692.

[11] Alonso-Gordoa T，Diez JJ，Duran M，et al. Advances in thyroid cancer treatment latest evidence and clinical potential [J]. Ther Adv Med Oncol，2015，7（1）：22-38.

[12] 尹兴杰.甲状腺微小乳头状癌的被膜侵犯情况对T分期及中央组淋巴结转移的影响：1092例患者的回顾性研究[D].武汉：华中科技大学，2017.

[13] 郑向前，候秀坤，高明，等.2017年第二版NCCN甲状腺肿瘤指南解读[J].中国肿瘤临床，2018，45（1）：14-17.

[14] 王新玲，孙楠，徐子奇，等.乌鲁木齐地区部分正常人群甲状腺过氧化物酶抗体和甲状腺球蛋白抗体阳性临界值的确定[J].医学研究杂志，2016，45（9）：113-116.

[15] Kir G，Sarbay BC，Ozpek A. Cytodiagnosis of Primary Thyroid Lymphoma Coincident with Unnoticed Papillary Thyroid Carcinoma：A Case Report and Review of the Literature [J]. J Cytol，2018，35（3）：187-189.

[16] 林在楷，周琨，陆霁，等.ROC曲线分析miRNA-221/222作为侵袭性甲状腺乳头状癌诊断标志物的临床价值[J].癌症进展，2018，16（1）：49-52.

[17] 李艳菊，张春莉.甲状腺乳头状癌中Survivin、VEGF、EGFR的表达及临床意义分析[J].癌症进展，2016，14（10）：1025-1027.

[18] Sheikh AB，Akhtar A，Tariq U，et al. Skull Metastasis Extending to the Superior Sagittal Sinus：An Unfamiliar Presentation of Papillary Thyroid Carcinoma [J]. Cureus，2018，10（6）：e2738.

[19] Yi JW，Yoon SG，Kim HS，et al. Transoral endoscopic surgery for papillary thyroid carcinoma：initial experiences of a single surgeon in South Korea [J]. Ann Surg Treat Res，2018， 95（2）：73-79.

[20] 陈锐，魏涛，张明，等.甲状腺乳头状癌cNO患者颈侧区淋巴结转移规律的探讨[J].中华耳鼻咽喉头颈外科杂志，2012，47（8）：662-667.

[21] 谢楚平.预防性中央区淋巴结清扫对甲状腺乳头状癌复发率的影响探讨[J].中国医药科学，2017（24）：216-218.

[22] 陈鹏，宋长祥，陆武，等.首次131Ⅰ治疗前监测甲状腺球蛋白预测分化型甲状腺癌转移的临床价值[J].中华内分泌代谢杂志，2018，34（2）：102-105.

[23] 万华俊.分化型甲状腺癌颈中央区淋巴结转移相关因素分析[D].上海：上海交通大学，2014.

（收稿日期：2018-08-23 本文編辑：封 华）