Ezrin蛋白在头颈部肿瘤中的研究进展

曹凤祥+戴德

【摘要】 Ezrin蛋白是ERM蛋白家族（Ezrin，Radixin和Moesin）中的重要成员，在介导肿瘤细胞分化、增殖、侵袭及转移等恶性行为中发挥重要作用，是多系统恶性肿瘤发生、发展的一个关键因素。目前许多研究表明：头颈部恶性肿瘤中Ezrin蛋白的表达均显著增加，并且与其临床TNM分期及其病理分级呈正相关。这提示Ezrin蛋白对头颈部恶性肿瘤的诊断、判断预后具有重要的临床价值。

【关键词】 Ezrin蛋白； 鼻咽癌； 喉癌； 食管癌； 甲状腺乳头状癌

【Abstract】 Ezrin protein is ERM protein family（Ezrin，Radixin and Moesin） important member，in mediating cancer cell differentiation，proliferation，invasion and metastasis of malignant behavior plays an important role，and is multiple system malignant tumor occurrence and development of a key factor.Many studies have shown that the expression of Ezrin protein is significantly increased in multi-system malignancies and their clinical TNM staging and pathological grading are positively correlated at present.This suggests Ezrin protein diagnosis and prognosis of head and neck malignant tumor has important clinical value.

【Key words】 Ezrin protein； Nasopharyngeal carcinoma； Laryngeal carcinoma； Esophageal carcinoma； Papillary thyroid carcinoma

First-authors address：Guangdong Medical University Affiliated Hospital，Zhanjiang 524000，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2016.30.041

ERM家族蛋白质是近年来发现的膜细胞骨架连接蛋白质，是4.1蛋白超家族的一部分，分布于细胞间、卵裂沟及微绒毛集中的地方和胞膜波动处[1-2]；ERM家族蛋白一方面参与调节多种细胞过程包括肌动蛋白细胞骨架重组、细胞生存、运动、迁移、黏附和膜突变，另一方面扮演着细胞内支架的重要角色，参与细胞内和细胞外间的信号转导及与其他膜磷脂相互作用[3-4]。肿瘤的浸润与转移是多系统、多步骤和多因素作用的结果，大多数肿瘤患者死于远处转移，随着分子生物学研究的进展，Ezrin蛋白与多种人类肿瘤的恶性进展密切相关。本文就Ezrin蛋白在头颈部肿瘤中的研究进展予以综述。

1 Ezrin蛋白概述

Ezrin蛋白是ERM蛋白家族中的一个重要信号分子，分子长度为585个氨基酸，主要调节细胞生存、黏附、迁移和入侵；Ezrin蛋白作为膜细胞肌动骨架连接蛋白通过大量的生长因子CD44、CD46受体和细胞黏附分子ICAM-1等促进信号转导[5]；例如在乳腺癌，Ezrin蛋白原本位于正常细胞顶端结构被转移至异常定位的细胞膜和细胞质上，导致上皮间充质转化使细胞失去正常分化，导致肿瘤的发生发展[6]。Ezrin是由Bretscher在1983年于鸡的小肠上皮细胞刷状缘内首次纯化出来并命名的，识别关键的调控分子对于了解恶性肿瘤的播散转移干预措施至关重要，Ezrin蛋白作为一个渠道之间的信号转移相关细胞表面分子和信号转导的组件首先在骨肉瘤及横纹肌肉瘤中发现的[7-8]。这表明，Ezrin蛋白在ERM家族对于调节恶性肿瘤转移和预后方面起到关键性的作用。

2 Ezrin蛋白的生物学功能

2.1 Ezrin蛋白参与肿瘤转移的细胞信号转导通路 （1）Rho途径：磷酸化后的Ezrin蛋白发生构像转变，Rho的信号通路被激活，研究已经证明，Rho信号通路的转导对于肿瘤的转移起到重要作用。Chen等[9]发现，阻断Rho通路激酶介导的Ezrin蛋白的磷酸化可以降低肝脏肿瘤的转移；（2）P13-K/Akt通路：即磷脂酰肌醇3激酶（Phos-phoinositide 3-kinase，P13K）/蛋白质丝、苏氨酸激酶（Akt）通路，该通路的信号转导可以控制细胞的存活[10]。P13K通路调节细胞的增殖和转化，它在磷脂酰肌醇的肌醇环第3位加磷酸产生磷脂酰肌醇3，4二磷酸，而Akt作为后者的效应分子，其N端的PH区（pleekstrin domain）可与磷脂酰肌醇结合，激活Akt而起到抑制细胞凋亡的作用，促进肿瘤的转移。

2.2 Ezrin蛋白参与细胞黏附及细胞骨架连接 肿瘤发生远处转移定植靶器官的过程中还需要细胞膜黏附和细胞骨架蛋白发挥作用。Ezrin蛋白一方面可以通过桥接细胞膜蛋白和细胞骨架蛋白（主要为肌动蛋白），从而调节细胞的迁移和分化；另一方面在与肿瘤细胞的作用过程中，Ezrin蛋白还可以通过与肿瘤表面直接接触后作用于其表面的黏附因子，进一步影响肿瘤的分化、侵袭性及转移[11-12]。

3 Ezrin蛋白与头颈部肿瘤

3.1 Ezrin蛋白与鼻咽癌 鼻咽癌（nasopharyngeal carcinoma，NPC）是一类在东南亚及我国南方尤其是珠江流域地区最为多发的头颈部鼻咽黏膜恶性肿瘤。该病具有恶性程度高、侵袭力强、转移率高、临床症状复杂、漏误诊率高等特点。大多数鼻咽癌患者在治疗后出现复发和远处转移，有文献报道Ezrin蛋白在鼻咽癌的高表达量与鼻咽癌的淋巴结转移率方面成正相关，如Wang等[13]发现Ezrin蛋白表达与鼻咽癌患者的临床病理特点、疾病进展的时间和总存活率相关，表明Ezrin蛋白对疾病的转归和预后显著相关，可能参与肿瘤的发生发展和侵袭；张艳平等[14]通过对比来自鼻咽癌和慢性鼻咽炎患者鼻咽组织中Ezrin蛋白的表达情况，结果显示在鼻咽癌患者的鼻咽组织细胞膜和胞浆中均呈现Ezrin蛋白的显著阳性表达，这表明Ezrin蛋白的表达与鼻咽癌的发病明显相关。临床可将Ezrin蛋白作为一项重要的鼻咽癌肿瘤发生标志物，通过检测Ezrin蛋白在鼻咽组织中的表达来早期诊断鼻咽癌的发病和判断其预后效果，并可进一步研发基于Ezrin蛋白的抗肿瘤药物，对临床预防和治疗鼻咽癌具有重要意义。

3.2 Ezrin蛋白与喉癌 喉癌大部分起源于喉上皮组织，它在中国的北方地区头颈部肿瘤发病率中位居第二，浸润和转移是影响其预后的主要原因[15]。Gao等[16]通过Western blotting、反转录-多聚酶联反应和免疫组织化学法检测喉鳞癌组织及相邻的非癌喉组织中的Ezrin蛋白的表达，结果显示喉鳞癌组织Ezrin的蛋白和mRNA水平较正常喉组织中高，其石蜡包埋的喉鳞癌标本中Ezrin蛋白的表达也明显增高，比较差异有统计学意义，该研究也发现Ezrin蛋白还在≥60岁组及T3+T4组中表达增强。同时，Wang等[17]以同样的方法检测喉癌组织、邻近正常组织及颈部转移性淋巴结中Ezrin蛋白的表达情况，结果证明Ezrin蛋白在三者中的表达显著不同，喉癌组织表达明显高于癌旁邻近正常组织，颈部转移淋巴结表达也明显高于喉癌组织，这证明Ezrin蛋白表达明显与TNM分期、浸润深度及颈部淋巴结转移相关。以上足以证明Ezrin蛋白不仅是一种癌基因，而且Ezrin蛋白高表达与喉鳞癌的入侵和转移相关，Ezrin蛋白在喉癌患者的预后和治疗中可能是重要的分子标记物。

Ezrin促进喉癌发生与发展的机制如下：细胞骨架调节肿瘤细胞的运动及细胞间、细胞与细胞外基质间的黏附，参与胞内及胞外信号转导通路（TGF-B通路、MARK通路、Twist通路）及上皮间质转化，接受生长因子、转录因子和miRNAs的调控[18-19]。Ezrin蛋白在多种上皮肿瘤中呈阳性表达，表明Ezrin蛋白在促进喉鳞癌侵袭和转移的过程中表达量持续增高[20]。

3.3 Ezrin蛋白与食管癌 食管鳞状细胞癌（Esophageal squamous cell carcinoma，ESCC）是一种常见的食道癌，其预后不良主要是由于转移。目前的分期不足以准确预测ESCC的临床结果并确定治疗方案，因此，识别ESCC高危患者和改善总体疾病的预后是当前临床研究的迫切需求[21]。但目前通过Ezrin蛋白调节细胞与基质之间黏附分子和信号转导作用，在细胞周期中对ESCC进展、入侵和转移研究进行总结。该实验利用原位杂交和免疫组化法检测Ezrin蛋白在食管鳞状细胞癌的表达，结果显示Ezrin蛋白的表达水平在食管鳞癌和癌旁正常上皮组织在统计学上是不同的。在上皮组织中，Ezrin蛋白在棘细胞和多核细胞中高度表达，并在基底细胞弱表达或缺失；在癌症组织，Ezrin表达主要是在相邻细胞膜的细胞质中，在细胞膜上很少表达[22]。该研究表明Ezrin蛋白表达与ESCC侵袭和淋巴结转移相关，而与患者年龄、性别、肿瘤大小及分化程度无关。因此，Ezrin蛋白表达的检测可用于确定ESCC的早期预后。

3.4 Ezrin蛋白与甲状腺乳头状癌 甲状腺乳头状癌（papillary thyroid carcinomas，PTC）是甲状腺癌中最常见的一种，整体治疗效果和预后较好，但由于大部分患者晚期出现颈淋巴结转移，严重影响预后[23]。Liu等[24]采用免疫组织化学SP法，分析Ezrin蛋白在甲状腺乳头状癌和癌旁正常组织中的表达。结果表明，Ezrin蛋白在甲状腺乳头状癌组织中的表达显著高于邻近正常组织，并且Ezrin蛋白的表达与患者的入侵、淋巴结转移及TNM分期有关，说明Ezrin蛋白的表达可能成为甲状腺乳头状癌的入侵、转移和预后的重要指标。

3.5 Ezrin蛋白与头颈部其他肿瘤 近年来研究发现，Ezrin在口腔鳞状细胞癌、涎腺腺样囊性癌的癌组织中表达较正常上皮组织中明显增加，提示Ezrin蛋白可能是一种致癌基因导致头颈部肿瘤的发生[25-26]。文献[27]报道，Ezrin的高表达与头颈部鳞癌的不良生存明显相关（P=0.04），其预后作用机制是复杂的。

综上所述，Ezrin蛋白广泛参与头颈部肿瘤细胞的侵袭及转移等过程的多个环节，表明其与头颈部肿瘤的发生发展过程密切相关。在所有真核生物中，细胞质对维持细胞的结构完整性具有重要作用，Ezrin蛋白是一类参与皮质肌动蛋白膜细胞骨架的高度同源蛋白，它在调节黏附分子和信号转导参与肿瘤的复发和转移扮演重要的角色。此外，头颈部肿瘤主要以鳞状细胞癌为主，其细胞质的异常表达与生存预后有关，有研究表明细胞质的异常定位可能导致恶性肿瘤表型入侵，但其机制还未明确，尚有待进一步阐明。未来可将Ezrin蛋白作为一种新的肿瘤生物学标记物并有望为肿瘤的基因治疗和新药物的开发找到新的突破点，为头颈部恶性肿瘤的诊断、预防、治疗及预后提供新的方法。

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（收稿日期：2016-08-05） （本文编辑：李颖）