腹腔热灌注化疗治疗pT4 期结直肠癌患者的临床效果观察＊

郭校锡 邓建中 林义办 李朝阳 梁姗姗 冯结兰 伍巧玲

（佛山市第一人民医院 广东佛山 528000）

结直肠癌是消化系统最常见的恶性肿瘤之一，确诊时往往已是进展期，进展期（T4期）结直肠癌中潜在的腹膜转移、 腹腔微小转移灶及游离的癌细胞都会增加术后复发的风险， 被认为是腹腔转移的高危因素之一［1］。 结直肠癌的早期腹膜转移可通过影像学检查发现的机会极低， 一旦出现临床表现后的患者预后及生存质量极差， 只有约25%的患者可取得较好转归， 未作治疗或全身化疗无效的患者中位生存期仅为5 个月［2］。 近年来，腹腔热灌注化疗已成为一种重要的治疗方式， 可有效干预腹腔内游离的肿瘤细胞及残留的肿瘤细胞， 其安全性及临床疗效已得到认可［3］。 因此，本研究将以pT4期结直肠癌患者为研究对象， 以探讨术中及术后早期腹腔热灌注化疗在此类患者上应用的可行性及安全性， 以期为pT4期结直肠癌的综合治疗提供参考，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2014 年9 月至2015年9 月于佛山市第一人民医院收治手术的136 例pT4期结直肠癌患者临床资料，按照是否接受腹腔热灌注分为观察组（n = 58）及对照组（n = 78），两组临床资料差异均无统计学意义（均P ＞0.05），具有可比性，见表1。 本研究经本院医学伦理委员会批准，患者对此研究知情同意。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：（1） 患者术前心肺肝功能好， 无肺部感染及胸腔积液情况；（2）术前临床病理分期均为cT4NXM0；（3） 直肠癌患者只选取腹膜返折上的病例， 结肠患者术中探查肿瘤突破浆膜全层， 并包括术中发现肿瘤侵犯腹膜及邻近组织者；（4）术后病理确诊为pT4NXM0。排除标准：（1）术前合并远处转移及曾接受新辅助治疗；（2）合并其他恶性肿瘤；（3）心、肝、肾等重要器官功能障碍、造血与凝血功能异常者；（4）不能耐受手术及化疗。

1.3 治疗方法

1.3.1 手术操作 两组患者按照原发肿瘤部位完成腹腔镜根治术： 直肠癌患者接受腹腔镜直肠全系膜切除术（TME 术），结肠癌患者接受腹腔镜辅助结肠全系膜切除术（CME 术）。 观察组患者完成根治术后在腹腔镜技术引导下放置左右上腹部、 左右下腹腔放置4 根热灌注管， 于吻合口旁常规放置1 条引流管。 对照组患者在腹腔镜根治术后只留置吻合旁引流管后结束手术。

1.3.2 腹腔热灌注化疗操作 观察组在手术结束前于手术室使用BR-TRG-I 型热灌注机首先完成1 次腹腔热灌注化疗， 术后第3 d、5 d 再于病房床旁进行第2、3 次腹腔热灌注化疗，具体操作是将5-FU 1 500 mg+顺铂60 mg 加于5 000 mL 生理盐水内，灌注速度600 mL/min， 灌注时间90 min， 治疗温度43 ℃，灌肠化疗期间可予对症止痛、镇静处理，待化疗液留净后拔除热灌注管及腹腔引流管。

表1 两组临床资料比较

1.3.3 术后辅助化疗 两组患者术后常规完成半年XELOX 方案化疗， 方案为： 奥沙利铂130 mg/m2静滴d1，院外口服希罗达1 000 mg/m2d1～d14，每3 w 进行1 次，共8 周期。化疗期间每周回院复查血常规及肝功能等指标，观察胃肠反应、骨髓抑制及肝功能损害等毒副反应， 分级标准参照WHO 抗癌药物急性与亚急性表现及分级标准［4］。

1.4 观察指标 （1）记录两组手术相关指标，包括手术时间、术中出血量、术后首次肛门排气时间及住院时间。（2）记录两组患者的术后并发症及化疗毒副反应情况。 术后并发症观察时限为接受手术日开始至术后恢复出院日结束； 化疗毒副反应观察时限观察组从开始接受热灌注化疗起， 对照组从第1 疗程全身辅助化疗起， 到术后半年全身辅助化疗结束时止。

1.5 统计学方法 采用SPSS 19.0 统计软件进行数据分析。计量资料采用（）表示，采用t 检验比较；计数资料采用［n(%)］表示，采用χ2检验或连续性校正χ2检验比较。以P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组手术及术后恢复情况比较 两组患者均顺利完成腹腔镜手术，无中转开腹病例，无术中死亡病例。 两组手术时间、术中出血量、术后首次肛门排气及术后住院时间差异均无统计学意义 （均P ＞0.05）。 见表2。

2.2 两组术后并发症发生情况比较 两组术后切口感染、腹腔积液、肠梗阻、吻合口漏及肺部感染与胸腔积液之和的发生率差异均无统计学意义 （均P ＞0.05），见表3。 两组均无因并发症死亡病例。

2.3 两组化疗毒副反应发生情况比较 两组胃肠反应、 骨髓抑制及肝功能损害发生率差异均无统计学意义（均P ＞0.05），观察组在全身化疗期间I～II度骨髓抑制的发生率高于对照组（P ＜0.05），予暂停化疗及对症处理缓解。 见表4。

表2 两组手术及术后恢复情况比较（）

表2 两组手术及术后恢复情况比较（）

观察指标 观察组（n = 58） 对照组（n = 78） t P手术时间/min 183.88±36.21 174.42±24.99 1.774 0.085术中出血量/mL 64.83±28.14 61.73±27.22 0.651 0.527术后首次肛门排气时间/d 3.45±0.88 3.19±0.85 0.243 0.095术后住院时间/d 7.57±0.82 7.38±0.54 1.586 0.128

表3 两组术后并发症发生情况比较［n(%)］

表4 两组化疗毒副反应发生情况比较［n(%)］

3 讨 论

周围侵犯及腹膜转移是进展期结直肠癌常见的转移途径， 其中腹膜是继肝脏之后第二常见的转移部位， 也是约25%的结直肠癌患者中唯一的转移部位［5］。有研究显示［6］，T4期结直肠癌患者中高达23%存在同时腹膜转移，21%可出现异时腹膜转移。 因此， 在手术的同时干预腹腔内的微小转移灶及游离的肿瘤细胞， 是取得治疗pT4期结直肠癌及预防术后腹膜转移较好效果的关键。

腹腔热灌注化疗被认为是能够治疗腹腔内的微小转移灶及游离的肿瘤细胞的有效手段。 与传统全身化疗相比， 腹腔热灌注化疗可通过多种机制选择性杀伤肿瘤细胞［7-10］：（1）术中腹腔热灌注化疗有助于化疗药物与组织的直接接触， 相比于传统化疗通过腹膜血浆屏障的剂量衰减效应， 化疗的效果更确切；（2）热疗可通过抑制DNA 的复制、转录及修复过程遏制肿瘤细胞生长；（3）热疗可通过准确控制灌注液温度达43 ℃使肿瘤细胞不可逆受损；（4） 热疗与化疗作用具有协同效应，43 ℃可增强抗癌药物的渗透性及药物活性；（5）对于门静脉转移入肝的癌栓和癌细胞有更强的控制作用；（6）增强机体免疫功能，肿瘤细胞加热后可以合成热休克蛋白， 刺激机体的免疫系统，产生特异性免疫反应。

随着对腹腔热灌注化疗研究及应用的深入，围绕其安全性的探讨越来越受到人们的重视。 有研究者认为其在术中及术后早期使用是安全的， 这有助于减少术后粘连引起的药物接触不充分， 并减少肿瘤负荷［11］，并且有研究显示腹腔热灌注化疗在术中及术后早期应用并不增加死亡率及术后并发症的发生［12］。 Wu 等［13］认为腹腔热灌注化疗干预后的并发症发生率及死亡率与医疗机构的经验及患者的身体条件有关， 与早期施行腹腔热灌注化疗无关。Aghayeva 等［14］的动物试验显示腹腔热灌注化疗对小鼠结直肠吻合口的破裂压力并无决定性的作用。 宋林杰等［15］的研究显示腹腔热灌注并未增加腹腔出血、腹腔感染及粘连性肠梗阻的发生。 Desiderio 等［16］的Meta 分析示腹腔热灌注化疗仅增加全身药物毒性反应的发生，但未见增加术后吻合口漏的风险。在本研究中， 术中及术后早期进行腹腔热灌注化疗并未影响患者的术后肠功能恢复及延长住院时间， 亦未增加手术相关并发症的发生， 化疗相关毒副反应中仅观察到增加了Ⅰ～Ⅱ度骨髓抑制的发生，考虑可能与腹腔内残留化疗药物未能引流干净、 腹膜吸收慢持续作用久，从而间接增加了化疗药物的浓度有关。此类骨髓抑制反应程度往往较轻， 可通过相对简单的对症处理逆转，并未造成严重的后果。 因此，认为术中及术后早期进行腹腔热灌注化疗是安全可行的，但需要密切观察骨髓抑制情况的发生。

综上所述，pT4期结直肠癌患者术中及术后早期进行腹腔镜辅助腹腔热灌注化疗不增加严重化疗毒副反应及术后并发症的发生， 在目前无法通过手术及全身化疗治疗腹膜转移高危患者体内的微小转移灶及游离的肿瘤细胞的情况下， 对其进行腹腔热灌注是安全、有效的。