中医中药在脑胶质瘤治疗中的作用研究

白若冰，荔志云，任海军

1兰州大学第二医院，甘肃 兰州730030；2解放军兰州总医院

脑胶质瘤是最常见的中枢神经系统肿瘤，占颅内肿瘤的50%～60%，可发生于任何年龄，以成人多见，发病率为2～3/10万人［1］。低级别胶质瘤患者的平均存活时间仅为3～5年，高级别胶质瘤为1～2年，脑胶质瘤中一半以上是恶性程度最高的多形性胶质母细胞瘤(glioblastomamultiforme，GBM)［2］。脑胶质瘤5年病死率在全身肿瘤中仅次于胰腺癌和肺癌(位列第3位)。

胶质瘤好发于额叶、颞叶白质，瘤细胞生长速度快，浸润范围广，可穿过胼胝体到对侧，呈浸润性生长。脑胶质瘤的治疗以手术切除和放疗为主，辅以化疗。目前临床上常用的化疗药物主要有替莫唑胺、尼莫司丁和阿伐斯丁等，单药或联合化疗和/或联合放疗［3］。放化疗治疗的不良反应较明显，如抑制骨髓生长、脱发、胃肠道反应等，并且由于脑胶质瘤原发耐药发生率较高，因此临床化、放疗效果较差。

中医辨证以及中药联合西药治疗脑胶质瘤可有效减轻临床症状，并能减轻化疗和放疗的毒副作用［4］。中医认为脑胶质瘤病机多属正虚邪实，瘤虽在脑，然而由于脏腑精气亏虚和内外邪气侵犯等所致，中医从多方面阐述了该类疾病的中医学病机，对治疗具有十分重要的指导意义。本文对中医药在脑胶质瘤中的应用进行综述。

1 中医方剂在治疗脑胶质瘤中的应用

中医治疗强调整体观，通过调整、平衡脑胶质瘤患者机体脏腑、气血、阴阳等功能，辨证施治，以达到祛邪扶正、标本兼治的目的，从而降低肿瘤的复发及转移，延长生存期，减少不良反应，改善患者生活质量［5］。韦玮等［6］应用化痰逐瘀消瘤汤联合放疗治疗脑胶质瘤97例，缓解率为89.58%，对照组为61.70%，表明消瘤汤联合放疗可减轻临床症状，改善胶质瘤患者的生活质量。周莉等［7］探讨了46例脑胶质瘤患者手术前后核心病机和主要证型的变化规律，结果表明手术前以头痛17例(37%)和癫痫18例(39%)为最主要症状，舌象主要为暗红苔薄，脉象主要为细弦数，证候以阴虚生风(22%)和气滞血瘀(22%)及气阴不足(13%)为主；手术后表现为乏力气短、眩晕头痛、口干口苦、纳呆呕恶、失眠健忘，舌象主要表现为淡紫胖大有齿痕，苔白滑，脉象细濡数，证候为心脾两虚(26%)、气阴不足(24%)、肝肾阴虚(22%)，认为胶质瘤病变在脑，与肝、心、脾有关，术前核心病机为肝阴血不足，化风挟瘀壅脑，本虚标实，虚实夹杂，以邪实为主要矛盾；而术后核心病机为心脾两虚，水饮瘀血内阻，本虚标实，以本虚为主要矛盾。综上所述，胶质瘤的诊治要点手术前后不同，术前从肝论治，以熄风、祛瘀等攻邪为主，辅以养阴柔肝；术后从心脾论治，以补气养血扶正为主，辅以化瘀利水。

对于未进行手术或手术部分切除及术后复发和放化疗后的患者，马兰义［8］发现生地黄、牛黄、牛蒡子、女贞子、急性子、乳香和没药等组方对脑瘤有较好的治疗作用，特别是脑瘤引起的头痛、恶心呕吐、耳鸣、肢体麻木、抽搐、精神障碍和视物不清等症状效果明显。王育琴等［9］从清热解毒、活血化瘀和扶正培本出发，应用三七、土茯苓、紫石英、川贝母、沉香和何首乌等中药复方治疗神经胶质瘤，疗效好且不良反应小。

有报道［10］蛇枝黄苓汤（半枝莲、白花蛇舌草、土茯苓、生黄芪、当归和大黄等）能阻滞脑胶质瘤的发展进程，有一定的抗脑胶质瘤作用，可用于脑胶质瘤的治疗。有研究发现［11-12］圣和散(党参、太子参、玄参、薏苡仁和炒白术等)具有体外抑制胶质瘤C6细胞株的增殖作用，并且易透过血脑屏障，可用于脑胶质瘤的治疗。黄连解毒汤也有抑制脑胶质瘤C6细胞的生长的作用，可能与其含有环稀醚萜、生物碱和黄酮类化学成分有关［13］。

由附子、黄芪、当归、麻黄、桂枝、鳖甲、蜈蚣、川芎、泽泻、防己、藁本等药物组成的中药复方，能温阳通窍，攻痰逐湿，清热解毒，是治疗脑胶质瘤的经验方，在动物实验中已证明其可减少肿瘤微血管生成，促进胶质瘤细胞死亡，并且可能与减少SDF-1、CTGF、bFGF 有关［14］。

周莉等［15］对1990—2013年中国期刊全文数据库(CNKI)收录的11篇中医药治疗脑胶质瘤文献进行了分析，发现文献中脾气虚6篇，肾阴虚3篇；瘀血11篇，肝风8篇，痰浊7篇，癌毒6篇。主要证型为脾肾不足，风痰凝结，瘀毒内阻。临床用药按功效归为8类，分别为活血类(100%)，熄风类(82%)、补气类(64%)、解毒类(64%)、利水类(55%)、化痰类(45%)、引经类(36%)，补肾类(27%)。使用频次前3位为熄风类娱蛤(64%)、补气类生黄芪(55%)和活血类川芍(45%)。

2 中药有效成份及其单体抗脑胶质瘤的研究

应用物理和化学方法从中药中提取有效成份，不仅可更好地进行其药理毒理、分子机制和作用靶点等的研究，而且分离提取的中药有效成份多为单体化合物，其具有结构和理化性质明确等特点，是科学研究和中药抗肿瘤的有效途径。

2.1 人参皂苷 人参皂苷体外有明显的抗肿瘤作用，是重要的中药抗肿瘤成分，研究最多最充分的是人参皂苷(ginsenoside，GS)，其为人参的主要有效成分，在40余类GS中，有抗肿瘤活性者主要为Rg3与Rh2。有研究发现［16］Rg3在体外具有诱导胶质瘤细胞U251凋亡的作用，此作用与激活AKT和p53/p21信号通路和抑制瘤细胞本身血管内皮生长因子(VEGF)表达有关。Rg3还可通过抑制脑胶质瘤Vimentin表达和增强GFAP的表达而发挥抗肿瘤效用［17］。而Rh2可能是通过抑制hTERT基因表达来诱导人脑胶质瘤U251细胞凋亡［18］。人参皂苷化合物K(20S原人参二醇β-D呋喃葡萄糖苷，CK)是一种非天然的人参皂苷成分，由天然二醇型人参皂苷如人参皂苷Rb1、Rb2、Rd等经肠道菌分解代谢转化生成。其具有抗突变、抑制癌细胞转移、抗肿瘤细胞毒、诱导肿瘤细胞调亡、逆转肿瘤耐药和抗肿瘤诱导的血管新生等多种药效活性。CK通过调节其下游信号分子，显著降低PKCα和ERK1/2磷酸化，减少MMP9和MMP2的表达，并在SDF-1刺激条件下，抑制C6胶质瘤细胞迁移［19］。

2.2 雷公藤 雷公藤在临床常用于抗炎、抗免疫及抗肿瘤。现已从雷公藤中分离出70多种化学单体，其中主要活性成分为二萜内酯类的雷公藤甲素(triptolide)和雷公藤红素(Celastrol)，两者均对胶质瘤SHG-44、U251和C6细胞的生长均有明显抑制作用；并且这种作用可能与促进bax表达和抑制bcl-2表达有关［20］。在体外对于原代培养的脑胶质瘤细胞，雷公藤甲素与替莫唑胺联合可显著增加肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤细胞球的形成；两者联合时，伴随着NF-κB的核转位的IκBα和p65的磷酸化被显著抑制，从而雷公藤甲素提高了替莫唑胺对肿瘤的敏感性，所以其可作为胶质瘤治疗中潜在的增敏剂［21］。

2.3 榄香烯 榄香烯(elemene)是从姜科植物温郁金中提取的半萜烯化合物，体外可诱导多种肿瘤细胞的凋亡。在体外、动物实验和临床应用中发现榄香烯可调节胶质瘤细胞中MAPK信号传递系统，启动下游效应分子，使肿瘤细胞停滞于G0/G1期，具有抗肿瘤细胞增殖、促进其凋亡的作用，并且临床应用安全性较高。另外，榄香烯可通过下调Notch1抑制胶质瘤干细胞，与替莫唑胺联合或抑制肿瘤干细胞和非干细胞肿瘤细胞。同时，榄香烯可提高靶向药物吉非替尼对胶质瘤细胞的敏感性，两者联合应用不仅可通过EGFR抑制脑胶质瘤细胞的存活和增殖，而且可诱导较吉非替尼更明显的胶质瘤细胞的凋亡和自噬［22-23］。

2.4 姜黄素 姜黄素是从姜黄植物根中分离的植物多酚类化学成分。越来越多的证据证明姜黄素的靶向多种癌症信号通路。神经前体细胞表达发育调控蛋白4(NEDD4)是一种E3泛素连接酶，可过度表达于各种癌症，与肿瘤的增殖、分化和迁移与关。研究发现［24］姜黄素通过抑制NEDD4的表达发挥抗肿瘤作用，并可同时减少Notch1和pAkt的表达，从而导致胶质瘤细胞生长抑制、凋亡及迁移和侵袭的抑制，因此，姜黄素诱导NEDD4蛋白失活，可能是一种治疗脑胶质瘤干预的途径。也有研究发现［25］姜黄素体外对人脑胶质瘤细胞SHG44的影响是通过调控细胞肿瘤的周期进程，诱导Bcl-2及Caspase8的差异性表达发挥作用，并且具有显著抑制SHG44细胞增殖及促凋亡的作用。有报道［26］姜黄素除对多种肿瘤具有抑制作用外，还能够提高多种肿瘤对放射治疗的敏感性。对人视网膜神经胶质瘤WER1-Rb-1细胞，姜黄素可诱导细胞凋亡和线粒体膜电位下降，联合射线具有显著的放射增敏作用［27］。

2.5 异甘草素 甘草中的提取物异甘草素(isoliquiritigenin，ISL)属于查尔酮类化合物，可以抑制多种癌细胞生长。姜拓之等［28］研究了ISL对人胶质瘤细胞SHG44增殖、自噬、凋亡及相关分子信号的影响，发现其能有效抑制人胶质瘤细胞SHG44的增殖，诱导细胞发生自噬和凋亡。ISL对U87体外作用研究表明［29］，ISL对 U87细胞增殖的抑制作用具有时间和浓度依赖性，可阻止细胞在S和G2/M期，同时ISL可上调p27/WAF1和p27蛋白的表达，说明细胞周期阻止和caspase介导的凋亡途径是ISL抗胶质瘤U87的重要机制之一。ISL还可以抑制拓扑异构酶1(TOP1)的活性，降低肿瘤细胞的单链DNA解旋率，从而在诱导胶质瘤细胞U87凋亡中起重要作用［30］。

3 讨论

脑胶质瘤存活时间短，除手术有明确的早期疗效外，放化疗的效果较差，同时放化疗对神经系统毒副作用明显。中医中药有一定的抗肿瘤和减轻放化疗毒副作用的效应，合理的中医辨证、单味中药及有效组份的抗肿瘤机制研究，以及有机合理、时序性与放化疗的结合是中西医结合治疗脑胶质瘤的探索方向。所以，在脑胶质瘤及中西医治疗肿瘤中遵循“西医诊病、中医辨证、合理组方、中西结合”是治疗肿瘤尤其是放化疗耐受的难治性肿瘤的可能有益理念。

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