针灸治疗神经病理性疼痛的实验研究进展*

林元杰，吴耀持，郭 晟

上海交通大学附属第六人民医院，上海 200233

神经病理性疼痛(neuropathic pain，NP)，由中枢或外周神经系统的直接损伤和功能絮乱所导致，常见病因有神经卡压、神经创伤、辐射、感染及代谢性疾病，表现为自发性疼痛、感觉异常、感觉过敏及异常性疼痛，群体患病率为7%～10%，美国每年为此支付的医疗费用约25亿美金［1-3］。NP由外周神经敏化和中枢神经敏化介导，外周敏化由初级感觉神经元兴奋性异常所致，中枢敏化指从脊髓背角到大脑皮层的伤害性突触信号传递增强［4］。临床药物治疗使用非甾体抗炎药、止痛药、阿片类药物、抗癫痫药物、抗抑郁药物，但因为药物的不良反应及其耐药性的增加，需要寻求新的治疗方式。

研究表明［5］针灸可激活神经系统，其镇痛机理涉及外周神经系统、中枢神经系统及其相关生物活性物质。针灸可明显改善NP的症状，Dyson-Hudson等［6］发现针灸能缓解脊髓损伤所致慢性肩背部疼痛。Qin等［7］的系统评价表明：与非甾体抗炎药相比，针灸能明显缓解下腰痛症状，提高患者疼痛评分量表值；针药结合明显优于单纯针灸或者药物治疗。此外，阿片肽、五羟色胺、氨基酸、神经胶质细胞、细胞因子及嘌呤受体与神经病理性疼痛的发病息息相关。针灸疗效确切，但其相关机理仍未明确。本文将从以下方面论述针灸治疗神经病理性疼痛的实验研究进展：

1 针灸对阿片肽表达的影响

神经病理性疼痛可导致大脑及脊髓背角的μ阿片受体功能下降及脱敏［8］。针刺可激活脊髓内的阿片肽神经元释放阿片类物质，从而与初级感觉传入末梢的阿片受体相互结合，抑制脊髓伤害性感受神经元的疼痛反应；亦可促进脑内有关核团中阿片肽能神经元的兴奋性，释放递质，参与下行抑制系统，抑制痛觉的传递。刘乃刚等［9］采用ELISA法检测第三腰椎横突综合征兔子脊髓和下丘脑的β内啡肽和脑啡肽，模型组脊髓和下丘脑中的β内啡肽、脑啡肽含量明显下降；针刀组、电针组和针刀加电针组的脊髓和下丘脑内的β内啡肽、脑啡肽含量明显升高，表明针刺镇痛可能通过释放内啡肽和脑啡肽有关。Kim等［10］电针足三里可改善右下尾干神经损伤大鼠的机械痛敏，鞘膜内预处理注射μ阿片受体抑制剂(β-FNA)、δ阿片受体抑制剂(naltrindole)、κ阿片受体抑制剂(nor-BNI)后，β-FNA、naltrindole 可抑制电针疗效，而nor-BNI未明显抑制电针疗效，表明电针镇痛可能与激活脊髓背角μ阿片受体，δ阿片受体有关。闫娅霞等［11］运用免疫荧光及Western blot检测坐骨神经慢性压迫性(CCI)大鼠大脑杏仁核的μ阿片受体，与模型组对比，电针双侧足三里及阳陵泉可显著增加杏仁核μ阿片受体含量，表明电针可激活大脑核团阿片肽，参与下行抑制系统。

2 针灸对五羟色胺表达的影响

研究证实［12］，中枢神经系统和外周神经系统的五羟色胺(5-HT)可调控慢性疼痛。5-HT既是中枢重要神经活性递质，又是外周致痛物质。在中枢系统，5-HT与脊髓背角伤害感受性神经元有直接联系，参与下行抑制系统，从而介导镇痛；在外周神经系统，5-HT可作用于感觉神经末梢产生疼痛。针灸可促进中枢神经系统的5-HT释放，抑制外周神经系统分泌的5-HT从而起镇痛作用。Kim等［13］发现电针足三里穴可改善右侧尾干神经切除大鼠冷痛感觉过敏。鞘膜内注射5-HT1AR拮抗剂NAN-190和5-HT3拮抗剂MDL-72222能显著逆转电针诱导抗侵害；而5-HT2A受体拮抗剂ketanserin未能逆转电针疗效，表明针刺镇痛可能与激活脊髓 5-HT1A、5-HT2A有关。Song等［14-15］对坐骨神经慢性压迫大鼠进行脊髓电刺激，脊髓中5-HT2A受体，5-HT3受体和5-HT4受体可被激活，能降低大鼠缩足反射阈值、热痛敏和冷痛敏。鞘膜内注射5-HT可增加脊髓电刺激疗效，预处理鞘膜内注射GABA受体拮抗剂可阻断脊髓电刺激疗效，提示脊髓电刺激的镇痛机理可能是通过GABAergic中间神经元激活了脊髓背角5-HT受体。Yu等［16］采用ESILA检测第三腰椎横突综合征大鼠的外周血，模型组外周血的5-HT、IL-1、血浆抗炎因子转化生长因子-β(TGF-β)均显著升高；电针组及针刀组外周血的5-HT、IL-1含量均趋于正常组，TGF-β的含量明显升高，表明针灸及小针刀治疗可双向调节，抑制促炎症因子释放和促进抗炎症因子分泌。Liu等［17］对偏头痛大鼠风池穴给予电针后，不仅能抑制外周血清5-HT，亦能促进中枢5-HT的释放，表明针刺镇痛可能与抑制外周5-HT的含量，促进中枢系统5-HT的释放有关。

3 针灸对氨基酸表达的影响

抑制性氨基酸(IAAs)-受体与兴奋性氨基酸(EAAs)-受体之间的失衡可介导中枢神经脊髓背角神经元敏感化［18］。EAAs的谷氨酸(Glu)和天门冬氨酸(Asp)参与神经传导，抑制Glu和Asp释放及其与受体结合均可改善痛敏。Glu受体分为NMDA受体和非NMDA受体。IAAs的γ-氨基丁酸(GABA)和甘氨酸(Gly)可调控疼痛伤害信号传递及脑干下行疼痛抑制［19］。薛庆峰等［20］对坐骨神经分支选择性结扎(SNI)大鼠脑脊液进行分析，与空白组相比，Glu、Asp术后1、3、5天浓度明显上升，GABA、Gly则于术后3、5天明显下降，表明神经病理性疼痛的发病机制与EAAs和IAAs失衡有关。Park等［21］研究表明针灸改善大鼠冷觉过敏与激活脊髓背角GABAA和GABAB受体有关。马骋等［22］采用OPA柱前衍生法+HPLC荧光检测SNI大鼠脊髓中Glu、Asp，模型组Glu、Asp的含量明显上升，电针环跳和委中，可逆转Glu、Asp的变化。闫丽萍等［18］采用OPA柱前衍生法+HPLC荧光检测CCI大鼠脊髓腰4～6节段，与空白组相比，模型组Glu、天门冬氨酸(Asp)、谷氨酰胺(Gln)含量明显上升；Gly和牛磺酸含量明显下降。电针环跳和委中后，Glu、Asp、Gln、Gly 牛磺酸的水平均被显著逆转，表明针刺镇痛与调控抑制性氨基酸递质-受体与兴奋性氨基酸递质-受体系统之间的动态平衡有关。

4 针灸对胶质细胞的影响

神经胶质细胞释放相关介质可以有效调控突触前、突触后及突触外部位的兴奋性和抑制性信号转化［23-24］。胶质细胞广泛分布于外周神经系统和中枢神经系统，其在中枢神经系统的细胞数量是神经元的10～50倍［25］。中枢神经系统的小胶质神经细胞和星形胶质细胞主要参与维持和发展慢性疼痛。NP早期可激活小胶质神经细胞，进而促进损伤神经的慢性修复，脊髓的小胶质细胞可调控神经病理性疼痛的信号转化［26］。Liang 等［27］采用免疫荧光检测腰5神经根结扎大鼠的脊髓背角腰4～6节段，模型组星形胶质细胞和小胶质神经细胞的阳性比例明显上升，电针足三里和昆仑穴后，可降低星形胶质细胞和小胶质神经细胞的阳性比例。Gim等［28］用western blot检测大鼠脊髓节段的胶质纤维酸性蛋白(GFAP)和OX-42，模型组GFAP和OX-42的蛋白含量明显上升。GFAP和OX-42分别为星形胶质细胞和小胶质细胞的标志性蛋白，表明星形胶质细胞和小胶质神经细胞参与神经病理性疼痛的发病过程。电针足三里后，可逆转神经损伤所带来的变化，降低GFAP和OX-42的含量，表明针刺镇痛与抑制胶质细胞激活有关。Choi等［29］针刺脊髓损伤大鼠的阳陵泉和水沟穴，改善大鼠机械痛敏和热痛敏。运用免疫组化检测脊髓背角腰4～5节段发现小胶质神经细胞的激活比例明显降低，p38丝裂原活化蛋白激酶(p38MAPK)、蛋白激酶R样内分泌激酶(pERK)、活性氧(ROS)的蛋白含量亦显著降低，表明针刺镇痛可能与抑制小胶质神经细胞中的p38MAPK、pERK、ROS激活状态有关。Lee等［30］针刺水沟穴和阳陵泉可明显抑制脊髓损伤大鼠脊髓背角GFAP和JNK蛋白含量，表明针灸镇痛机理可能是通过抑制星形胶质细胞激活及调控其细胞内的JNK含量。

5 针灸对细胞因子的影响

细胞因子是免疫系统的肽类信号分子，可分为致炎细胞因子和抗炎细胞因子。神经损伤可导致外周和中枢致炎细胞因子过高，抗炎细胞因子降低，致炎细胞因子可促进伤害性物质在脊髓背角中传递，影响神经系统功能，产生慢性疼痛［31］。Lau等［32-33］电针足三里和三阴交穴可抑制腰5脊神根结扎的大鼠脊髓前列腺素内氧化酶还原酶2(Cox-2)的表达，缓解机械痛敏和热痛敏；电针结合塞来昔布组的镇痛疗效优于塞来昔布组。COX-2是前列腺素合成的限速酶，通过降低COX-2的含量可抑前列腺素的分泌，进而缓解炎症因子前列腺素E2(PGE2)的致痛作用。Gao［34］等采用ELISA法检测CCI大鼠外周血，其致炎因子IL-2，IL-1β的含量显著上调，针刺足三里和阳陵泉可逆转IL-2和IL-1β水平，血浆抗炎因子TGF-β在电针干预后的第5天和12天显著上升，表明针刺镇痛与抑制致炎因子IL-2，IL-1β上升和促进抗炎因子TGF-β分泌有关。Jiang等［35-36］在自体髓核移植所致的腰椎间盘突出大鼠研究中，采用近端取穴、远端取穴、远近配合取穴针灸均提高大鼠的机械痛敏和热痛敏，以远近配合取穴疗效最佳。ESILA法检测大鼠脊髓节段发现，与正常组相比，模型组PGE2、IL-1β增高，针灸组均可降低脊髓PGE2、IL-1β含量，提示针灸镇痛可能是通过降低脊髓节段中 PGE2、IL-1β 来实现。Liang 等［27］研究表明IL-1β和IL-6参与大鼠神经病理性疼痛反应，电针足三里及昆仑穴可逆转其水平。Choi等［29］采用RT-PCR和ELISA法检测大鼠脊髓节段，与空白组对比，模型组的IL-1β、IL-6及TNF-α均显著上升，针刺阳陵泉和水沟穴可逆转致炎因子的变化。

6 针灸对嘌呤类物质及其受体的影响

嘌呤类物质作为中枢和外周神经系统的重要神经递质，参与信号传递及调节神经组织细胞生理活动。因组织损伤而释放的ATP分子可以产生疼痛，其激活痛觉感受器的机制主要是通过激活嘌呤受体(P2X)家族ATP门控离子通道［37］。Tu等［38］运用免疫组化检测CCI大鼠的腰4～5背根神经节，与空白组对比，模型组腰4～5背根神经节中P2X3受体的表达量明显升高；电针同侧足三里及阳陵泉后可显著抑制背根神经节中P2X3受体的表达有关，提示电针镇痛可能与抑制P2X3受体的表达。王万胜等［39］研究表明，CCI可上调大鼠腰4～6背根神经节及腰4～5脊髓节段P2X3受体的表达，同侧及对侧电针足三里及阳陵泉均可逆转 P2X3受体的变化。Yu等［40］运用 Western Blot、RT-PCR法检测CCI大鼠腰4～5脊髓节段的P2X3、pERK1/2，模型组P2X3、蛋白激酶R样内质网激酶1/2(pERK1/2)含量明显增加，电针足三里和阳陵泉可逆转P2X3、pERK1/2的变化，表明电针镇痛可能与通过ERK1/2途径抑制脊髓中P2X3含量有关。Chen等［41］电针环跳穴可抑制CCI大鼠腰 4～5脊髓背角节段小胶质神经细胞中激活的P2X4受体。Xu等［42］运用RT-PCR、Western Blot 法检测 CCI大鼠腰4～5脊髓节段P2X7受体的含量，与空白组对比，P2X7的mRNA和蛋白含量均显著增加；运用免疫荧光检测腰4～5脊髓背角，发现脊髓背角小胶质神经细胞的P2X7受体的阳性比例明显上升，表明CCI可激活小胶质神经细胞中P2X7受体。连续14天在环跳穴给予2HZ，2mA电针后，P2X7的蛋白含量及mRNA含量明显降低，脊髓背角的小胶质神经细胞激活的P2X7受体明显被抑制，表明针灸可能通过抑制P2X7的激活来达到镇痛目的。

7 小结

神经病理性疼痛是神经系统受损所引起的慢性疼痛，涉及阿片肽、五羟色胺、氨基酸、胶质细胞、细胞因子、嘌呤受体等，因素之间相互影响。μ阿片受体和NMDA受体共存在突触后膜，其神经元的电生理相互作用。阿片肽可敏感化外周伤害感受器，降低外周神经系统的促炎症因子，亦可激活中枢五羟色胺从而参与下行抑制系统。激活的小胶质细胞能够促进神经组织修复，分泌抗炎性因子及生长因子保护神经元，持续激活的小胶质神经细胞释放致炎因子，促使疼痛产生。激活的星形胶质可释放炎症介质介导神经元兴奋性，从而参与疼痛调节。针灸激活自身机体功能，促进阿片肽释放、双向调节五羟色胺分泌、调控兴奋性氨基酸与抑制性氨基酸的动态平衡、抑制胶质细胞及嘌呤受体，实现多层次、多靶点的调节，但其之间是否有相互联系，值得进一步研究，以期明确针灸治疗神经病理性疼痛的机理。

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