补肾中药联合达英-35治疗多囊卵巢综合征疗效的Meta分析*

卢如玲，古子娟，袁 烁

1广州中医药大学第一附属医院，广东 广州 510405；2广州中医药大学

多囊卵巢综合征(polycystic ovarian syndrome，PCOS)是育龄期女性多见的内分泌疾病，临床主要以高雄激素血症、持续无排卵、卵巢呈多囊样改变为特征［1］。常伴有胰岛素抵抗、肥胖、糖脂代谢紊乱等，是心脑血管意外、糖尿病和子宫内膜癌发生的危险因素。现代中医从肾、肝、脾3脏(肾虚为主)阐述其病因病机，肝肾亏虚，天癸不至，脾虚痰湿内蕴而致冲任气机不畅，瘀血停滞，冲任失调，女子胞藏泄失司而发本病［2］。因此，历代医家多从肾论治本病，以补肾填精为本，标本兼治，最终达到改善生活质量，调经助孕的目的。西医治疗本病主要采用口服避孕药调整月经周期，口服达英-35、屈螺酮抗雄激素，二甲双胍、罗格列酮改善胰岛素抵抗，口服克罗米芬、促性腺激素、来曲唑促进排卵［3］。本研究采取Meta分析的方法，对补肾中药联合达英-35治疗PCOS的疗效进行评价，以期为临床用药提供证据。

1 资料与方法

1.1 纳入标准 纳入补肾中药与达英-35治疗PCOS的随机对照试验(RCT)，无论是否采用盲法，语言限定为中、英文。符合PCOS诊断标准的患者，参照第8版《妇产科学》［1］和2003年鹿特丹国际会议修订的PCOS诊断标准［4］：1)稀发排卵或无排卵；2)雄激素过高的临床症状或高雄激素血症；3)卵巢多囊样改变：B超显示一侧或双侧卵巢直径为2～9 mm的卵泡≥12个，或卵巢体积≥10cm3。具备上述任何2项，即可诊断。

1.2 排除标准 排除：1)合并其他内分泌疾病；2)近3个月内应用过激素类药物；3)合并其他严重的心肝脑肾等疾病；4)具有其他引起排卵障碍的疾病如：高催乳素血症、卵巢早衰、垂体或下丘脑肿瘤；5)不能耐受达英-35者。

1.3 文献检索策略 采用计算机检索知网、维普、万方、中国生物医学文献数据库、Pubmed、The cochrane library、The web of science 等中、英文数据库近年来关于补肾中药联合达英-35治疗PCOS的RCT(检索时间均由建库—2017年2月)，中文检索词为“达英-35”“炔雌醇环丙孕酮”“中药”“多囊卵巢综合征”“随机”等，英文检索词为“Ethinylestradiol cyproterone”“Traditional Chinese medicine”“Polycystic ovarian syndrome”“Random”等。

1.4 干预措施与结局指标 治疗组为补肾中药联合达英-35，对照组为单用达英-35的直接比较，或在相同的治疗基础上，治疗组联用补肾中药与达英-35，对照组单用达英-35。结局指标包括：1)总有效率，参照《中药新药临床研究指导原则》［5］拟定。痊愈：治疗后月经恢复正常周期，基础体温持续3个月双相或受孕；显效：治疗后月经周期基本正常(40天之内)，内分泌指标有改善；有效：治疗后3个月内月经来潮1次；无效：治疗后月经无明显改善，内分泌指标无改善。2)性激素水平，包含促黄体生成素(LH)，LH/FSH，睾酮(T)。3)妊娠率。4)不良反应。

1.5 文献筛选与质量评价 由两名研究者交叉筛选核对纳入文献，对有分歧者，可讨论或经第三方裁定。采用Note Express软件管理文献，首先阅读文题和摘要进行初筛，再进一步通过阅读全文筛选试验性文献，确定是否纳入，并对纳入的RCT进行方法学质量评价。

1.6 资料提取与分析 根据事先设计好的资料提取表，将数据提取至Excel表格中进行管理，数据提取包括：1)第一作者，发表年份，总病例数；2)干预措施：药物名称；3)研究结果：总有效率；性激素水平，包含 LH，LH/FSH，T，妊娠率，不良反应等。

1.7 统计学方法 利用Cochrane协作网RevMan 5.3软件进行统计分析。二分类变量采取比值比(OR)及其95%CI表示疗效分析统计量。连续性变量采取加权均数差(MD)及其 95%CI表示疗效分析统计量。对各纳入研究进行异质性检验，研究间异质性采用 χ2检验，当P＞0.10，I2≤50%，采用固定效应模型进行Meta分析，反之则采用随机效应模型进行分析。如数据无法归并，可采用描述性分析。是否存在发表偏倚采取“漏斗图”判断。

2 结果

2.1 检索结果 通过数据库检索出相关文献共435篇，其中66篇为英文文献，按照纳入和排除标准筛选后共纳入文献22篇，均为中文随机对照试验，文献筛选流程及结果见图1。

2.2 纳入研究的基本特征 最终纳入文献22篇［6-27］，共1 676例患者，其中补肾中药联合达英-35治疗组843例，单用达英-35对照组833例，其中，11篇文献研究了总有效率，21篇文献研究了雄激素水平，18篇文献研究了促黄体生成素水平，12文献篇研究了LH/FSH比值，8篇文献研究了妊娠率。纳入研究的基本特性及Jadad评分，见表1。

2.3 文献质量 纳入研究的方法学质量评价均参考Jadad［28］评分标准进行评分，见表1。并根据Cochrane系统评价手册推荐的评价方法应用统一的评价表对所纳入的研究进行方法学质量评价［29］，见表 2。

表1 纳入研究的基本特征

表2 纳入研究的质量评价

2.4 M et a分析结果

2.4.1 总有效率 共纳入11篇文献。各研究间无统计学异质性(P=0.95，I2=0%)，采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示2组比较差异有统计学意义［OR=4.22，95%CI(2.86，6.23)，P＜0.00001］，补肾中药联合达英-35治疗PCOS的总有效率高于单用达英-35组，见图2。

2.4.2 雄激素水平 共纳入21篇文献。各研究间存在统计学异质性(P＜0.00001，I2=99%)，采用随机效应模型合并，结果显示2组间差异具有统计学意义［MD=-0.45，95%CI(-0.67，-0.22)，P＜0.0001］，补肾中药联合达英-35降低雄激素水平效果更优，见图3。

2.4.3 促黄体生成素水平 纳入18篇文献。各研究间存在统计学异质性(P＜0.00001，I2=98%)，采用随机效应模型合并，结果显示2组比较差异有统计学意义［MD=-1.84，95%CI(-1.98，-1.70)，P＜0.00001］，补肾中药联合达英-35组降低促黄体生成素水平效果更优，见图4。

图2 补肾中药联合达英-35治疗PCO S总有效率的M et a分析

图3 补肾中药联合达英-35治疗PCO S雄激素水平的M et a分析

图4 补肾中药联合达英-35治疗PCO S促黄体生成素水平的M et a分析

2.4.4 LH/FSH 共纳入12篇文献。各研究间有统计学异质性(P＜0.00001，I2=93%)，采用随机效应模型合并，结果提示2组比较差异有统计学意义［MD=-0.25，95%CI(-0.44，-0.06)，P=0.009］，补肾中药联合达英-35组降低LH/FSH比值效果更优，见图5。

2.4.5 妊娠率 共纳入8篇文献。各研究间无统计学异质性(P=0.54，I2=0%)，采用固定效应模型合并，结果显示2组比较差异有统计学意义［OR=3.34，95%CI(2.23，5.02)，P＜0.00001］，补肾中药联用达英-35组提高妊娠率疗效更优，见图6。

图5 补肾中药联合达英-35治疗PCO S LH/FSH的M et a分析

图6 补肾中药联合达英-35治疗PCO S妊娠率的M et a分析

2.4.6 不良反应 2篇文献分析了纳入研究在治疗过程中出现的不良事件，包括头痛头晕，乳房胀痛，纳差，轻度肝功能异常，上述不良反应在停药及对症处理后均恢复正常。

2.5 发表偏倚 对补肾中药联合达英-35治疗PCOS总有效率方面的11项研究进行漏斗图分析，结果显示散点分布左右不对称，说明可能存在发表偏倚可能性较大，见图7。

图7 补肾中药联合达英-35治疗PCO S总有效率漏斗图

3 讨论

PCOS治疗方法多样，治疗目的主要在于降低LH及雄激素水平，抑制过多的LH刺激卵泡膜细胞，卵巢间质产生过多的雄激素，解除卵巢内高雄激素对卵泡成熟的抑制。达英-35是一种口服避孕药(含2 mg醋酸环丙孕酮和0.035 mg炔雌醇)，通过抗性腺效应抑制垂体分泌促性腺激素特别是促黄体生成素的分泌。其作用机制是竞争双氢睾酮受体，抑制5α-还原酶活性，从而抑制促性腺激素的分泌，其中乙炔雌二醇可刺激肝脏性激素结合球蛋白合成增加，降低游离睾酮水平［29］。

祖国医学虽无PCOS之名，按其临床表现，中医阐述散见于“月经后期”“闭经”“崩漏”“癥瘕”“不孕”等病证。中医认为精藏于肾，肾为“封藏之本”，主人体生长发育和生殖。《傅青主女科》中亦有记载：“经水出诸肾。”卵子是肾所藏之阴精，卵泡发育有赖于肾精的充盈，肾精包含先天之精和后天之精。另外，肾阳是卵泡生长和顺利排出的内部推动力，肾精亏虚，气血不足，冲任乏源，胞脉失养，故难致卵泡成熟。因此，卵泡的发育、成熟及排出与肾脏密切相关［30］。

目前许多学者对PCOS的病因病机及治法治则进行深入探究和思索，使得中医药在PCOS治疗中发挥独特作用。相关研究显示［31］，补肾中药联用可提高下丘脑-垂体-卵巢性腺轴的功能，改善内分泌调节机能。有研究表明［32］补肾阴中药如熟地黄、生地黄、墨旱莲、黄精、女贞子等联合使用能明显降低血液中胰岛素、雄激素水平，增加排卵率及受孕率，推断此类药物能够调节性腺轴或可能含有植物雌激素效果。

本研究对补肾中药联用达英-35治疗PCOS的临床疗效进行系统评价，Meta分析结果显示：对比单纯西药组，补肾中药联合达英-35治疗PCOS能明显改善性激素水平，提高总有效率和妊娠率，且不良反应少，提示补肾中药联合达英-35治疗PCOS是一种较安全有效的方法。但由于本研究缺乏标准化、高质量的RCT，且可能存在发表偏倚，期望更多高质量、大样本、多中心的RCT，以作进一步验证。

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