沙格列汀联合二甲双胍治疗2型糖尿病临床观察

李慧琼，马圣军，杨晓莉

糖尿病是由多种病因引起的以高血糖为特征的代谢紊乱[1-4]。糖尿病治疗的主要目标是防治微血管和大血管的各种慢性并发症，而慢性并发症的发生及发展与胰岛素抵抗、受损的胰岛素信号传导、失衡的氧化应激、脂质代谢异常等多种危险因素有关[5-6]。有研究证实，二甲双胍联合沙格列汀治疗对降低2型糖尿病(T2DM)血糖水平作用更强，但其对血清胱抑素C、尿酸及氧化应激水平的影响仍需进一步研究[7]。本研究采用沙格列汀联合二甲双胍治疗T2DM，旨在分析其对T2DM患者血清胱抑素C、尿酸及氧化应激水平的影响。现报告如下。

1 材料与方法

1.1病例选择标准 纳入标准：①均符合1999年WHO关于T2DM的诊断标准[8]；②患者及家属均了解研究内容和目的，明确治疗风险，签署知情同意书，并经本院医学伦理委员会审核通过。排除标准：①不符合上述纳入标准者；②合并精神、神经疾病；③不能配合本次研究完成评估结果者；④妊娠或哺乳期妇女；⑤合并继发性高血压、1型糖尿病、严重感染、甲状腺功能亢进或减退；⑥合并贫血、凝血功能异常和其他严重血液系统疾病、原发免疫缺陷疾病；⑦近3个月内服用叶酸、维生素B12等药物。

1.2临床资料 选取2014年1月—2015年3月于湖北省宜昌市葛洲坝集团中心医院接受治疗的T2DM 104例。根据治疗方法分为研究组与对照组，每组52例。研究组男28例，女24例，年龄38～74(53.43±7.69)岁，病程4.1个月～4.5年(2.13±0.34)年；对照组男27例，女25例，年龄39～76(53.82±7.36)岁，病程4.3个月～4.7年(2.26±0.37)年。两组性别、年龄、病程比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.3治疗方法 两组入院后均实施糖尿病健康教育，给予低盐、低脂、低糖、高蛋白、高维生素饮食，密切监测患者血糖、血压、心率等生命体征。为保证研究结果的准确性，两组患者在入选后均给予4周的导入期治疗，了解机体内磺脲类等可能影响研究结果的既往治疗用药，导入期内所选患者均给予二甲双胍(中美上海施贵宝制药有限公司，国药准字H20023370)500 mg口服，2/d。导入期治疗结束后，对照组继续给予二甲双胍1000 mg口服，2/d。观察组在对照组基础上联合沙格列汀(中美上海施贵宝制药有限公司，国药准字J20110029)25 mg口服，2/d。两组均连续治疗24周。

1.4观察指标 均在禁食禁水12 h后次日凌晨于本院检验科抽取静脉血5 ml，将抽取的静脉血置于抗凝管中，于30 min内以3000 r/min的速度离心15 min，分离血浆后保存于-80℃冰箱中待测。

1.4.1血液生化指标：空腹血糖(FPG)及餐后2 h血糖(2 h PG)采用葡萄糖氧化酶法进行检测；糖化血红蛋白(HbA1c)采用高效液相色谱法进行检测；血清胱抑素C(Cyc-C)采用酶联免疫吸附法进行检测，具体操作严格按照使用说明书进行。

1.4.2肾功能指标：血肌酐(Cr)、尿素(BUN)、尿酸(UA)均采用ABBOTT公司生产的ARCHITECTc-8000全自动生化分析仪进行检测。

1.4.3氧化应激指标：超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)、活性氧(ROS)均由上海康朗生物科技有限公司生产的人氧化应激诱导生长抑制因子检测试剂盒进行检测，操作方法严格按照使用说明书进行。

1.4.4不良反应：记录两组治疗期间发生的不良反应。

2 结果

2.1血液生化指标 治疗前，两组FPG、2 h PG、HbA1c、Cyc-C水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组血液生化指标水平较治疗前降低，且研究组低于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 两组2型糖尿病治疗前后血液生化指标水平比较

注：对照组给予二甲双胍口服，观察组在对照组基础上给予沙格列汀治疗；与治疗前比较，aP<0.05;与对照组比较，cP<0.05

2.2肾功能指标 治疗前，两组BUN、Scr、UA比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组肾功能指标水平较治疗前降低，且研究组低于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 两组2型糖尿病治疗前后肾功能指标比较

注：对照组给予二甲双胍口服，观察组在对照组基础上给予沙格列汀治疗；与治疗前比较，aP<0.05;与对照组比较，cP<0.05

2.3氧化应激指标 治疗前，两组SOD、ROS、GSH-Px、MDA水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组SOD、GSH-Px水平高于治疗前，ROS、MDA水平低于治疗前(P<0.05)；研究组治疗后SOD、GSH-Px水平均高于对照组，ROS、MDA水平低于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 两组2型糖尿病治疗前后氧化应激指标比较

注:对照组给予二甲双胍口服，观察组在对照组基础上给予沙格列汀治疗；SOD为超氧化物歧化酶，MDA为丙二醛，GSH-PX为谷胱甘肽过氧化物酶，ROS为活性酶与治疗前比较，aP<0.05;与对照组比较，cP<0.05

2.4不良反应 经治疗后，研究组发生不良反应4例(7.69%)，其中腹部不适，恶心呕吐和低血糖各2例；对照组发生4例(5.77%)，其中转氨酶升高、头痛、恶心、呕吐各1例。两组不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。两组不良反应均较轻微，经对症治疗或用药时间的延长，大部分不良反应均得到缓解。

3 讨论

糖尿病是一种慢性代谢性疾病，长期的代谢紊乱及高血糖状态会引起严重并发症，主要造成眼、肾、心血管及神经系统的损害及其功能障碍或衰竭，严重者可引起水、电解质紊乱和酸碱平衡失调等[9-11]。目前治疗糖尿病主要是控制血糖、强化血糖监测、预防各种慢性并发症的发生[12-13]。T2DM主要临床特征是外周胰岛素抵抗和胰岛B细胞功能分泌胰岛素功能受损，血糖控制是T2DM患者综合管理的基础，可以有效地判断及控制病情[14-15]。有指南指出T2DM患者可以应用磺脲类、二甲双胍或胰岛素等药物进行血糖控制[16]。但有研究发现，大多数的治疗方式会使T2DM患者胰岛B细胞功能进行性丧失，最终血糖失去控制[17]。

二甲双胍为双胍类口服降糖药，是目前临床常用于治疗T2DM的首选用药，其可通过多种途径降低血糖水平，尤其是FPG，主要作用机制为改善胰岛素的敏感性，减轻胰岛素抵抗，增加外周组织对葡萄糖的摄取和利用，促进糖的无氧酵解，减少肝肾过度的糖原异生，而且二甲双胍还可以延缓体重增重或减轻，减少脂肪等，同时因其不会增加胰岛素的水平，所以不会引起低血糖[18-19]。有研究发现，随着治疗时间的延长，单独使用二甲双胍无法实现血糖的长期控制，为了长期控制血糖稳定，需要联合其他药物进行治疗[20]。DPP-4抑制剂是一类基于肠促胰岛素的新型口服糖尿病药物，其参与胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素释放肽(GIP)两种肠促胰岛素的降解，延长两种肠促胰岛素的活性，增加胰岛素分泌、减少胰高血糖素的分泌，从而维持血糖稳定、保护胰岛细胞功能。有指南提出，沙格列汀抑制DPP-4活性长达24 h，可作为T2DM患者早期一线首选及二线加药首选的药物之一[21]。有研究报道，沙格列汀联合二甲双胍可有效降低单用二甲双胍治疗效果不佳的T2DM患者的体重指数及血糖水平，且不增加不良反应[22]。本研究结果显示，与治疗前比较，研究组FPG、2 h PG、HbA1c水平均降低，且低于对照组，两组治疗后不良反应发生率比较差异无统计学意义，提示沙格列汀联合二甲双胍相比单用二甲双胍可更好的控制血糖，且不良反应较少，患者可耐受，但会增加患者发生低血糖的风险，临床需要注意。

Cys-C又称为半胱氨酸蛋白酶抑制剂C，是目前发现的对组织蛋白酶B作用最强的物质，其生物学功能主要是调节半胱氨酸蛋白酶的活性。由于其分子量小，可以自由通过肾小球滤过膜，因此目前被认为是检测早期肾脏损伤的理想标志物，可较早反映肾小球滤过率的变化[23]。有研究发现，Cys-C的特异性较强，通过检测血清Cys-C水平可以提高糖尿病早期肾损害的诊断正确率[24]。同时BUN、Scr、UA等指标也是临床检测肾功能损伤程度的常用指标。本研究结果显示，治疗后，研究组血清Cys-C水平及BUN、Scr、UA低于治疗前和对照组，提示沙格列汀联合二甲双胍对T2DM进行治疗可以明显降低患者尿蛋白量，改善肾功能。

氧化应激是T2DM患者各种血管并发症发生和发展的重要机制之一。既往有研究报道，长期的高血糖状态诱发的氧化应激反应在T2DM发病和病情进展过程中有着重要作用[25]。SOD、GSH-Px是机体重要的氧自由基清除剂，可保护机体免受氧化应激损伤；MDA可反映机体内脂质过氧化程度，间接反映体内氧自由基的水平；ROS可对生物膜中不饱和脂肪酸产生攻击作用，使脂质发生过氧化反应，从而大量消耗SOD，使抗氧化与氧化系统失衡。本研究结果显示，治疗后，研究组SOD、GSH-Px水平高于治疗前和对照组，ROS、MDA水平低于治疗前和对照组，提示沙格列汀联合二甲双胍进行治疗可以明显降低氧化应激指标水平，增加抗氧化酶活性，改善患者体内氧化与抗氧化的失衡。

综上所述，沙格列汀联合二甲双胍治疗T2DM可以有效控制血糖指标，改善肾功能和氧化应激状态，且安全性较高。

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