生物样本库的伦理监管与知情同意探讨*

黄 旭，汪秀琴，赵 俊

(南京医科大学第一附属医院科技处，江苏 南京 210029，huangxu0001@sina.com)

随着医学研究的不断深入以及精准医学与转化医学的发展需要，生物样本库建设受到了科技管理部门与研究者的高度重视。为了促进样本库规范健康发展，尊重与保障捐赠者的权益与安全，亟待建立样本库相关伦理标准与操作规范。本文将围绕生物样本库建设中的伦理监管与知情同意这两个问题展开讨论，为将来制定标准规范做一些铺垫与准备。

1 生物样本相关伦理指南法规

生物样本库建设应遵循与参考的相关国际伦理指南包括：世界医学会《赫尔辛基宣言》《国际人类基因数据宣言》与《世界人类基因组与人权宣言》。中国大陆目前尚无专门的生物样本相关法规与伦理指南，现有相关法规包括国家科技部与原卫生部于1998年发布的《人类遗传资源管理办法》，规定了我国人类遗传资源的国际合作项目报批须提供知情同意证明材料，根据科技部人类遗传资源办公室目前规定，生物样本库的建立(涉及“人类遗传资源的保存”)需要获得人类遗传资源办公室批准。涉及生物样本的研究应该遵守国家卫生和计划生育委员会《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》。此外，可供借鉴的行业标准有：中国医药生物技术协会组织生物样本库分会组织起草的《中国医药生物技术协会生物样本库标准(试行)》。

中国医药生物技术协会组织生物样本库分会在2011年发表了《中国医药生物技术协会生物样本库标准(试行)》[1]，目前生物样本库分会使用该标准对国内生物样本库进行质量评估，部分章节对样本库建设管理中的伦理问题进行了规定，包括：第一章“6.3伦理委员会”部分规定了伦理委员会的组成、权利和义务；第一章“8伦理准则”部分提出了生物样本库建设的5条准则，明确采集和使用生物样本的基本伦理要求要保障人的生命健康与尊严，捐赠者的安全、健康和权益高于对科学和社会利益的考虑；第二章“6操作规程”部分对伦理委员会操作进行了相应规定，包括明确规定，生物样本的采集方案需伦理委员会审查批准后方可实施，未获得伦理委员会批准不得开展生物样本采集。

我国台湾地区于2011年修订发布《人体生物数据库管理条例》，该条例规定了生物数据库(同“生物样本库”)建设管理中的相关伦理问题，可以借鉴的主要内容包括伦理委员会设置与人员类别要求，以及生物样本采集知情同意告知要素。此外，上海医药临床研究中心独立伦理委员会于2014年发表《上海重大疾病临床生物样本库伦理管理指南》[2](以下简称《指南》)，该《指南》是上海市科学技术委员会设立“上海重大疾病临床生物样本库建设项目”的研究成果，目前未见主管部门对该《指南》的正式发布，《指南》对生物样本库涉及的相关伦理问题进行了深入具体的阐述，包括：知情同意、限制或完全无行为能力者生物样本的使用、隐私和保密、生物样本库和数据的应用、知识产权和资源共享、利益冲突。上述文件可以在工作中加以参考。

2 伦理委员会审查与监督

对于生物样本库建设与相关研究工作，目前机构伦理委员会工作主要是对涉及生物样本的研究进行伦理审查与跟踪审查。那么，在生物样本库建设相关工作中，伦理委员会的职责范围在哪里？

《中国医药生物技术协会生物样本库标准(试行)》[1]第一章“6.3伦理委员会”部分规定伦理委员会的权利主要是对生物样本收集、使用及处置进行伦理审查、监督和检查，伦理委员会有义务组织培训；第二章“6 操作规程”部分规定，生物样本的采集方案需伦理委员会审查批准后方可实施，未获得伦理委员会批准不得开展生物样本采集，当实施程序或者条件发生变化时，必须重新提出伦理审查申请。伦理委员会的审查要点包括：人员与设备条件、是否符合伦理原则、捐赠者可能遭受的风险与保护措施、知情同意、保密措施。英国生物样本库伦理管理框架[3](UK Biobank Ethics and Governance Framework)规定英国生物银行伦理管理委员会(UK Biobank Ethics and Governance Council)的职责包括：确保样本资源的采集、保存与使用接受伦理委员会审查；对样本资源使用申请进行审查，关注捐赠者利益以及是否遵守知识产权与样本资源使用规定；对样本资源的转移进行批准。我国台湾地区《人体生物数据库管理条例》第5条规定，伦理委员会应就生物数据库之管理等有关事项进行审查及监督。根据上述文件与标准，伦理委员会在生物样本库建设与相关工作中的职责应该包括：

一是对生物样本库的设置与运行进行审查监督。职责包括：第一，对生物样本库建设方案进行审查批准，主要审查组织管理、规章制度、场地设施、人员条件、样本资源来源、样本资源使用计划、捐赠者可能遭受的风险和保护措施、知情同意模板、隐私保密规定、质量控制等。第二，对生物样本库的运行管理进行监督，包括：捐赠者是否签署知情同意书，研究者与工作人员遵守隐私保密制度情况，样本与数据的信息保密措施，如去链接、加密、用户名与密码使用等，对样本数据转移与成果共享进行审查批准，对样本资源及其衍生物的国际合作与出境进行审查。第三，组织伦理相关培训。

二是对申请使用样本资源开展研究进行审查。申请使用样本库的样本资源进行生物医学研究，应该根据相关规定提交伦理委员会审查，确保样本及相关数据的恰当合理使用，获得伦理委员会同意后开展，除非符合伦理委员会免除审查的规定。使用样本资源开展超出当时知情同意告知范围的生物医学研究，需要申请伦理委员会审查是否需要再次获得捐赠者同意。使用样本资源开展生物医学研究可能产生对捐赠者及其家人有意义的意外发现，是否告知捐赠者应提交伦理委员会审查，充分考虑研究结果的可靠性、疾病的严重程度、是否可防治，并尊重捐赠者的个人意愿。

3 生物样本库相关知情同意

目前与生物样本有关的知情同意主要有两种形式。一种是因研究目的而进行的生物样本的采集、保存与使用，如有的新药临床试验知情同意书会有单独的一段告知信息，询问受试者是否愿意将研究剩余的生物样本被保存用于后续相关研究，给予受试者选择权；或者各种临床队列研究，研究者针对某个疾病进行长期的观察性队列研究，同时采集并保存生物样本与随访信息，用于将来的研究。这种类型的知情同意满足知情同意关于告知、理解与自主选择的基本要求，总体是比较规范的。另外一种类型的生物样本采集、保存与使用，事先没有明确的研究目的与研究方案，如临床医生把手术后剩余的组织保留冻存，用于将来的研究，这种类型的知情同意往往欠规范，在什么时候获得知情同意，应该告知哪些要素，由谁负责告知，目前缺乏统一的规定。

3.1 生物样本的采集、保存与使用需要获得捐赠者的明确同意

2013年版《赫尔辛基宣言》[4]第32条“对于使用可识别身份的人体材料或数据的医学研究，如利用生物样本库或类似储存地的材料或数据进行的研究，医生必须寻求受试者对采集、储存和/或再次使用的知情同意。可能存在这样的情况，对某些研究而言，获得受试者同意已不可能或不现实。在这种情况下，唯有经研究伦理委员会的考虑并批准后，研究方可进行”，该条明确规定了生物样本的采集、保存与使用是需要获得捐赠者知情同意的，除非获得伦理委员会同意免除知情同意。即将于2018年1月执行的美国Common Rule关于生物样本的知情同意则要求有捐赠者书面的同意。随着未来社会的不断信息化以及对个人信息与隐私保护要求得越来越重视，结合上述国际指南以及美国的做法，生物样本的采集、保存与使用需要获得捐赠者的明确同意是毋庸置疑的。

3.2 知情同意的模式问题

生物样本库知情同意主要有以下几种模式[5-8]：①选择参加(opt-in)，是经典的知情同意模式，是向捐赠者提供相关信息，让他们自主选择是否同意捐赠，如果同意则需要签署姓名，经典的知情同意模式主张除了在获取样本时需要获得知情同意之外，以后开展新的研究还需要重新获得捐赠者知情同意。这种模式有利于保障捐赠者权益，但是由于样本采集阶段不可能明确将来所涉及的研究范围，对生物样本库大量的样本采集负担较大，因此该模式在实际操作过程中难度较大，既增加研究者的负担也会影响参与者的积极性；②选择不参加(opt-out)模式，是向捐赠者提供相关信息，给予捐赠者拒绝参加的权利，如果同意参加，则无须获得捐赠者签名。例如，在手术前使患者获知手术中剩余组织样本将常规被收集与保存，如果患者不同意捐赠，可以表示拒绝。选择不参加模式无疑为研究者提供了便利，对于生物样本库这样大规模的样本采集提供了方便，但是由于提供的信息相对较少，很难确保捐赠者被充分告知；③目前国外生物样本库采用较多的还有泛知情同意broad consent，主要是为了解决生物样本采集时不清楚未来要开展哪些研究的问题，签署泛知情同意书意味着捐赠者对样本将来用于某些类型的研究作出框架性同意，具体研究项目需要经过伦理委员会审查，样本库需要常规向社会公开告知开展的研究，捐赠者可以撤回同意；④多层次知情同意(multi-layered consent)模式，该知情同意模式向捐赠者提供了关于同意内容的多层次选择，如：仅允许在当前的研究中使用样本，但允许为寻求未来研究的同意而联系捐赠者；允许的研究仅限于某种类型的研究(如遇特定的疾病相关或者由某类研究者开展的)。多层次知情同意模式下捐赠者对样本在未来如何使用享有更大的决定权。

3.3 知情同意的告知信息

关于生物样本库相关知情同意的告知要素尚无统一规定，可以参考以下几种做法：

英国生物样本库(UK Biobank)为国际知名的生物样本库，知情同意书的告知信息[4]包括：①设立样本库的目的，英国生物样本库是一个长期的研究资源(而不是医疗保健项目)，所涉及的风险和获益；②入组时需要采集的信息和样本种类，可能包括一些参与者认为特别敏感的数据(可以回避某些问题和测量)；③样本将与医疗记录以及其他健康信息相关联(包括过去和将来的)，且需要参与者尽可能长时间同意该关联，以保证样本库作为研究资源的价值最大化；④生物样本库将是数据和样本的合法拥有者，参与者不拥有样本的所有权；⑤采取的各种安全措施，包括以可逆匿名形式存储数据和样本，以及严格限制对非匿名数据和样本的访问；⑥确保研究使用样本数据必须同时获得样本库和伦理委员会批准，且数据和样本在提供给研究者前会被匿名化；⑦商业机构可以申请使用英国生物样本库的资源；⑧样本库可能在未来再次联系参与者，联系的目的；⑨当参与者失去认知能力或死亡后，样本库将继续拥有并允许研究使用数据和样本，因为这些数据和样本对于严重疾病的研究至关重要；⑩随时退出的权利，参与者不必给出理由，也不受惩罚，以及不同层次退出的含义；样本库承诺积极与参与者和社会保持接触。

台湾人体生物数据库管理条例有关文件关于生物样本库的告知信息要求包括：①生物数据库设置之法令依据及其内容；②生物数据库之设置者；③实施采集者之身份及其所服务单位；④被选为参与者之原因；⑤参与者依本条例所享有之权利及其得享有之直接利益；⑥采集目的及其使用之范围、使用之期间、采集之方法、种类、数量及采集部位；⑦采集可能发生之并发症及危险；⑧自生物检体所得之基因数据，对参与者及其亲属或族群可能造成之影响；⑨对参与者可预期产生之合理风险或不便；⑩本条例排除之权利；保障参与者个人隐私及其他权益之机制；设置者之组织及运作原则；将来预期联结之参与者特定种类之健康资料；生物数据库运用有关之规定；预期衍生之商业运用；参与者得选择于其死亡或丧失行为能力时，其生物检体及相关资料、信息是否继续储存及使用；其他与生物数据库相关之重要事项。

《中国医药生物技术协会生物样本库标准(试行)》[1]规定，知情告知的信息包括：①捐赠样本的种类、来源以及采集方式；②捐赠样本的保存、用途和目的；③捐赠者可能遭受的安全、健康和权益的风险，以及相应保护措施；④涉及捐赠者相关信息的收集、储存和使用，以及相应的保密措施；⑤尊重和保障捐赠者自主决定并行使无偿捐赠的权利。

我国目前尚无针对样本库的统一伦理标准与规范，如何制定既符合国际标准又具有国内可行性的伦理标准规范，从而促进样本库规范健康发展，保障捐赠者的合法权益，应该在遵守国家相关法律法规的前提下，遵循借鉴国际国内伦理指南与先进经验，在具体实践中加以探索，为将来制定标准与规范奠定基础。

[1] 中国医药生物技术协会. 中国医药生物技术协会生物样本库标准(试行)[J]. 中国医药生物技术，2011,6(1)：71-79.

[2] 上海医药临床研究中心独立伦理委员会. 上海重大疾病临床生物样本库伦理管理指南[J]. 医学与哲学，2014,35(3A)：84-86.

[3] U Biobank.UK Biobank Ethics and Governance Framework[Z].Ethics，2007.

[4] World Medical Association (WMA). Declaration of Helsinki[R]. Fortaleza：WMA General Assembly，2013.

[5] 刘闵，翟晓梅，邱仁宗.生物信息库的知情同意问题[J]. 中国医学伦理学，2009,22(2)：31-33.

[6] 赵励彦，丛亚丽，沈如群.生物样本库研究的知情同意[J].医学与哲学，2016, 37(3A)：36-39.

[7] 杨成尚.生物样本库建设过程中的知情同意问题[J].医学与哲学，2017, 38(2A)：26-30.

[8] Kristin Solum Steinsbekk. Broad consent versus dynamic consent in biobank research: Is passive participation an ethical problem? [J]. European Journal of Human Genetics, 2013, 21:897-902.