肠道菌群失调影响抑郁情绪的研究进展*

陈 颖，张丽萍，宋瑞雯，徐 磊

（天津中医药大学管理学院，天津 300073）

肠道内有数目众多、种类丰富的菌群，其与宿主互利共生,影响宿主的健康。肠道菌群失调主要是指肠道内细菌数量、比例和种类的变化。近年来，随着社会环境、工作生活节奏的变化，抑郁症的发病率亦随之日渐增高，已严重威胁到人类的身心健康。抑郁症是一种以心境低落为主要特征，临床表现为情绪低落、思维迟钝、食欲不振、失眠、言语兴趣减退等的精神疾患。世界卫生组织最新统计显示：全球每年抑郁症患者有1.21亿，预计到2020年该病将是全球第二位危害人类健康的疾病[1]。研究提示抑郁症患者的抑郁情绪，受肠道菌群的影响，菌群能通过干扰人体神经内分泌、免疫系统功能，从而调节人体的情绪表达。肠道菌群失调会导致机体炎症反应、神经递质改变等，影响机体情绪相关脑区结构和功能的改变，产生抑郁情绪。概述肠道菌群的生理功能，菌群失调导致抑郁情绪的病理机制，以及益生菌对肠道菌群的调节作用，为抑郁症新的发病机制和防治策略提供依据。

1 肠道菌群对机体情绪的调节作用

1.1 肠道菌群的种类 人类肠道宏基因组学研究提示，人类肠道内有1000～1150种细菌，大约100万亿个，10倍于人体的细胞，且每个机体至少有160种优势菌种[2]。肠道不同部位细菌组成不同，大肠尤其结肠部位是微生物系统密度最高，活菌数量多达1012～1014。目前已研究出的细菌有50个门，主要有拟杆菌门、硬壁菌门、放线菌门、变形菌门和梭杆菌门等[3]。在正常的生理状态下，机体肠道内的菌种与宿主相互依存和制约，维持动态平衡；当宿主或外环境发生剧烈变化时，平衡被打破，生理机制发生病理性变化，从而造成菌群失调，导致各种疾病的产生[4]。

1.2 肠道微生物调节情绪的生理机能 人体内肠道菌群具有免疫调节功能，其主要是竞争肠内营养物质、调节免疫反应，达到抵抗病原菌、致病菌体内定植的目的，维持内环境的平衡。研究发现机体肠相关淋巴组织、免疫细胞的生长发育受到肠道微生物的影响，实验动物无菌小鼠的结肠固有层T细胞，较之正常小鼠数量明显减少，证明肠内菌群的有助于外周T细胞的生长发育；肠道菌群还能影响炎症反应，干扰血清中炎症和抗炎因子的合成分泌。炎症因子的过度分泌，可激活下丘脑－垂体－肾上腺（HPA），机体长期受紧张压力等不良刺激，导致HPA轴功能亢进，引起神经内分泌功能障碍，通过多种途径引起抑郁症状。

肠道菌群还能影响脑肠轴功能引发神经类疾病[5]，脑－肠轴是通过中枢神经系统（CNS）和肠神经系统（ENS）两大系统，将大脑和肠道功能整合的双向应答系统。脑肠通过此轴进行信息双向交流，信息从中枢传出调节胃肠感知、运动及分泌功能，反之胃肠作用也影响中枢神经系统情绪和行为[6]。例如肠道菌群产生神经递质，通过肠道和迷走神经作用于CNS调节脑源性神经营养因子（BDNF）的释放，BDNF是一种活跃的蛋白质，主要存在于大脑的海马区、皮质层、小脑等某些学习记忆的重要脑区[7]；BDNF能同时作用于周围和中枢神经细胞，和情绪相关多巴胺能、胆碱脂能、5-羟色胺能神经元的可塑性密切相关，还可调控D3受体基因的表达,对神经元的生存、增殖和分化发挥作用，影响神经精神疾病。此外，肠道菌群亦可调节肠道内脑肠肽、瘦素等激素的分泌作用于大脑,进行信息传递交流。可见肠道菌群可以通过多种途径调节机体的情绪。

2 肠道菌群失调影响抑郁情绪的机制研究

肠道菌群失调有害菌群的比例增加，肠道内产生有害物质增多，影响神经、内分泌、免疫功能，进一步影响中枢神经系统，引起抑郁情绪；其可能的机制较多，主要有以下几种：机体炎症反应、单胺类神经递质及其受体改变、HPA轴功能障碍、神经营养因子表达水平下降等。

2.1 机体的炎症反应影响抑郁情绪 Maes等[8]1995年发现重症抑郁症患者血浆阳性急性期蛋白浓度明显升高，而阴性蛋白浓度降低，标志着机体处于炎症状态，Maes推测抑郁症可能和炎症反应相关，于1999年提出抑郁症炎症反应学说，认为抑郁症发病与炎症反应激活有关，是一种神经免疫失调的精神疾患。用细菌产生的脂多糖和卡介苗腹腔注射大鼠，出现抑郁样行为，且中枢神经系统炎症反应明显[9]，说明脂多糖能造成机体炎症反应，影响中枢神经系统，引发抑郁等症状。临床研究[10]发现抑郁症患者肠道菌群失调，其白介素-1（IL-1）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等炎症因子水平较正常人明显升高，中枢神经白介素-1β（IL-1β）、白介素-6（IL-6）、干扰素-γ（IFN-γ）等表达上升，而应用抗抑郁药后抗炎因子表达上升[11]。Levine J等[12]研究发现添加了金双歧活菌制剂的早期肠内营养，可使抑郁小鼠血清中TNF-α、IL-6、C反应蛋白（CRP）水平降低，对白介素-4（IL-4）、白介素-10（IL-10）等也有一定的影响，炎性因子可通过各种信号通路影响中枢神经系统功能，引起抑郁情绪。肠道菌群失调生成有害物质造成免疫系统激活，机体炎症反应明显，引发抑郁症。吴腾云等[13]研究肠道菌群紊乱所致炎症反应与抑郁症发现，抑郁症和炎症反应密切相关，肠道菌群紊乱引起外周免疫激活和炎症反应，产生的炎症因子传入中枢激活胶质细胞，促进机体产生抑郁情绪。罗佳等[14]研究肠道菌群对宿主行为的影响，发现肠道病原菌感染模型的小鼠，肠道菌群失调，结肠出现炎症反应，血液中的促炎因子浓度也升高，并出现抑郁情绪和行为。实验动物肠道中细菌产生的脂多糖，通过Toll受体造成中枢神经系统炎症反应，相关是炎症因子升高，出现抑郁行为，而阻断Toll受体，则炎症和行为得到明显改善[15]。

2.2 单胺神经递质及其受体的改变影响 抑郁情绪机体在应激条件下可引起肠道菌群失调，改变肠上皮细胞，引起胃肠道上皮屏障缺陷，肠黏膜肥大细胞活化。Rhee SH等[16]发现肠道最表层很有一种信息转换细胞-肠嗜铬细胞，其能表达多种受体,包括5-羟色胺（5-HT）受体、肾上腺素受体、CRF受体等,受到刺激后可产生NE、5-HT、信号肽等,从而把信息传递给临近的黏膜细胞和神经末梢，通过肠迷走神经传递到中枢神经，引发情绪反应。Mackowiak等[17]研究发现，5-羟色胺受体（5－HTR）在抑郁症的发病机制中起重要作用，5-HTR的多种亚型中，5-HT1AR与抑郁症最密切，其属于G蛋白耦联受体家族，主要存在大脑情绪相关的海马、杏仁核和额叶皮质等脑区。Lopez-Figuera等[18]研究发现，5-HTlAR在海马齿状回颗粒细胞层的表达下降、结合力降低，与抑郁症发病密切相关。León-Ponte等[19]发现，去甲肾上腺素能神经元突触前β2受体下调与抑郁症之间关系密切，此外，多巴胺（DA）可能参与抑郁症的发生，抑郁症患者脑内DA功能降低。Szadejko等[20]研究发现DA前体L-DOPA可以改善单相抑郁患者的抑郁情绪。Seppi等[21]发现DA激动剂具有抗抑郁作用。Gareau等[22]研究发现肠道菌群发生改变的实验动物情绪和神经生化有明显的改变，相关脑区BDNF含量和表达异常，抗生素灌胃小鼠则能增加其明暗箱测试中的探索行为、减少了穿梭的潜伏期以及提高了海马和杏仁核中BDNF的水平,抑郁情绪得到改善。Bercik[23]亦发现肠道柠檬酸杆菌感染会引起小鼠神经递质含量减少表现抑郁样行为和情绪。肠道细菌的特定菌属能产生多种单胺神经递质5-HT、NE等，通过肠嗜铬细胞或肠神经传向中枢神经系统，引起抑郁情绪、认知障碍等。

2.3 HPA轴功能障碍影响抑郁情绪

2.3.1 HPA轴过度活化 肠道菌群失调,特别是病原菌群比例增高会激活免疫系统,导致HPA轴过度活化。70年代以来，研究发现抑郁症患者的大脑边缘系统与下丘脑之间信息传递障碍，HPA轴功能失调，抗抑郁药通纠正HPA轴功能来改善抑郁症状。Sudo等[24]动物实验发现肠道微生物缺失增强HPA轴活性、BDNF水平降低,而补充双歧杆菌能改善HPA轴功能,增加BDNF表达。Foster等[25]给大鼠益生菌处理，能逆转应激后肠道通透性的增加，同时抑制HPA轴的高反应性。2004年一项关于肠道菌群和HPA轴关系的研究，发现束缚应激的无菌小鼠，血皮质醇和促肾上腺皮质激素水平明显升高。此后众多研究提示，肠道菌群在生命早期对HPA轴产生影响，且对以后的生命过程产生影响。母婴分离实验示，新生儿受到压力应激，会出现皮质醇水平升高、肠道菌群失调，给予乳酸杆菌属益生菌治疗后，可以逆转升高的皮质醇和恢复肠道菌群。机体在各种应激状态下，肠道的通透性增加，肠道菌群通过免疫系统和肠神经系统从而影响中枢神经。

2.3.2 HPA轴BDNF表达异常 BDNF是一种内源性神经营养因子，主要功能有增加神经细胞突触可塑性、提高海马神经细胞发生存活率、促进细胞生存等，能维持和促进各种神经元（尤其是5-HT和DA能神经元）的生长发育[26]。BDNF不仅参与肠神经的生发，还与内脏的运动及痛觉感知功能相关，同时还调节焦虑抑郁情绪。而应激可致肠道菌群失调，有害菌增多释放有毒物质刺激肠道表皮细胞，引起炎症反应，导致BDNF表达水平下[27]，影响神经元尤其是海马神经元的活性，而菌群中的益生菌双歧杆菌能够逆转BDNF的表达。海马参与机体的情感和认知功能，是调节情绪的主要脑区，海马环路系统调控着学习和记忆,在抑郁症患者中海马的调控功能发生了改变。Greenwood等[28]发现应激模型抑郁小鼠海马BDNF的表达明显下降。BDNF含量减少能引起海马复合体HC萎缩、神经胶质细胞及其突触减少、细胞毒性增加等,这些均可导致抑郁情感的发生[29]。抑郁大鼠灌胃抗生素实验，发现肠道菌群紊乱，同时大鼠海马内BDNF的表达增高，且结肠的HE染色和ELISA实验提示组织炎性病变，细胞炎症相关因子增多，轻度炎症反应。而停止造模和抗生素一周后，大鼠的抑郁症状有所好转，肠道菌群恢复伴有大脑海马BDNF的表达趋于正常及肠道组织炎症的好转。

3 益生菌对肠道菌群的调节作用

研究发现给予幼年大鼠肠道益生菌，能够改善亲子分离应激模型小鼠抑郁症状，且有益效应延续到小鼠成年以后，用益生菌调节胃肠功能同样能改善临床患者的抑郁症状[30-31]。益生菌可以降抑郁症患者的症状,减少应激反应,改善焦虑抑郁情绪。又研究示乳杆菌和长双歧杆菌的结合使用或益生菌发酵的酸奶能改善受试者的心理状态和情绪[32]。双歧杆菌、嗜热链球菌、保加利亚乳杆菌和乳酸乳杆菌的联合应用，可改变脑岛中后部活性成分，进而改善抑郁焦虑症状[33]。郑晓者等[34]研究益生茵治疗大鼠结肠炎的疗效及肠道菌群变化，发现益生菌能修复大鼠炎症组织损伤，缓解炎症反应，有效降低结肠组织促炎因子IL－6，TNF－α的含量，抑制此类促炎因子的分泌，缩短炎症持续时间，缓解失调肠道菌群，提高双歧杆菌、拟杆菌等菌的比例。史晓艳[35]发现双歧杆菌对机体肠道菌群具有调节作用。陈治珍等[36]研究发现益生菌治疗对轮状病毒肠炎有效,能在病程后期明显缓解肠道菌群紊乱状况，减少腹泻次数。然而益生菌通过调节胃肠道影响抑郁症情绪，其中的机制需继续深入的探究。

4 中医药对肠道菌群的调节作用

近年来研究发现，中医药无论是单味中药还是中药复方，都能对肠道菌群具有调节作用。Guo等[37]发现含糖类成分的中药如红参、薏苡仁等，其提取物能促进肠道益生菌的生长，抑制病原菌的繁殖，改善失调的菌群和炎症状态，且红参提取物的效果更好。Chang等[38]研究发现灵芝提取物可以降低有害菌比例，保持肠屏障通透性，减少内毒素，同时将灵芝干预过的小鼠粪便移植给病态小鼠，症状得到改善出现灵芝的有益效应。王丽芳等[39]认为神曲及其复方制剂具有调节改善失调的肠道菌群，减少自由基的损害，提高机体的免疫力，达到扶正祛邪、调和阴阳的目的。瞿慧琴等[40]研究口服大黄对肠道菌群的影响，发现适量单味大黄及大黄复方可促进肠内益生菌生长及修复，抑制病原菌的生长繁殖，以维持肠道菌群结构的稳定，能改善紊乱的肠道菌群。冯兴忠等[41]发现补气类方药含有大量苷类、糖类及多种微量元素，能增加肠内双歧杆菌、乳酸杆菌、枯草芽孢杆菌等益生菌的数量，补气类中药党参所含党参多糖能促进双歧杆菌的生长，增加乙酸代谢，增强乳杆菌、双歧杆菌等益生菌的定植抗力[42-43]。疏肝解郁类中药，逍遥散中的柴胡，因其含有柴胡皂苷、黄酮类、木脂素类成分，具有调节中枢神经功能、抗炎等作用[44]，复方逍遥散具有抑制CUMS对肠道菌群的影响，扶植正常菌群生长和调整菌群失调，从而达到抗抑郁的作用[45]。苦寒泻下类中药，因其含有刺激性成分，能抑制肠道内益生菌的生长，具有抑菌、杀菌的作用，如黄连素显著抑制乳酸菌的生长，如临床中长期应用黄连解毒汤，可使乳酸杆菌、双歧杆菌等益生菌数量减少[46-48]。

5 小结

肠道菌群是机体的重要组成部分，实验研究表明抑郁情绪的产生和肠道菌群的失调密切相关。肠道有害菌比例增高、菌群易位、肠上皮改变、肠黏膜通透性增加及神经内分泌免疫功能受损，引起炎症因子、单胺神经递质及其受体、神经营养因子表达改变及HPA轴功能障碍，导致机体出现抑郁等不良情绪。此外，已有研究证实使用微生物制剂可作为一种治疗手段来维持菌群平衡，其中益生菌能够降低内毒素的产生、减轻炎症反应、调节神经递质及受体释放并恢复HPA轴功能，改善抑郁情绪的作用，目前其作用机制已取得一些进展，但仍有尚未阐明之处，有待进一步探讨。随着医学技术的发展，中医药在调节肠道菌群、改善抑郁情绪方面发挥越来越重要的作用，将进一步阐明肠道菌群失调影响抑郁情绪及中医药、益生菌的调节作用机制，为临床研究抑郁症的发病机制提供新的线索，同时也为其临床治疗提供新的靶点。