观察慢性丙型肝炎治疗后合并甲状腺功能异常的临床进展

范敏

【摘要】 目的：研究慢性丙型肝炎（CHC）治疗后合并甲状腺功能异常（TD）的治疗方案。方法：研究纳入对象为本院2014年1月-2016年7月收治的96例CHC患者，患者在接受干扰素联合利巴韦林抗丙肝病毒治疗后合并TD。采取随机数字表法将患者分为对照组和观察组，每组48例。对照组患者终止抗丙肝病毒治疗，单纯给予针对TD的治疗；观察组患者继续予干扰素联合利巴韦林抗病毒，同时给予针对TD的治疗。对比两组患者的治疗效果。结果：治疗后，观察组患者甲状腺功能复常率为35.4%，对照组为31.3%，两组比较差异无统计学意义（P>0.05）。观察组患者丙肝病毒RNA的阴转率为79.2%，肝功能的复常率为72.9%，均明显高于对照组患者的52.1%、45.8%，差异均有统计学意义（P<0.05）。结论：慢性丙型肝炎患者接受干扰素联合利巴韦林抗病毒后出现甲状腺功能异常，在处理甲状腺功能异常的同时，继续干扰素联合利巴韦林治疗，可以提高丙肝病毒RNA的阴转率及肝功能的复常率，提高治疗效果。

【关键词】 慢性丙型肝炎； 甲状腺功能异常； 干扰素； 利巴韦林

【Abstract】 Objective：To study the chronic hepatitis C（CHC） after treatment with thyroid dysfunction（TD） treatment.Method：The study included 96 patients with CHC who were treated in our hospital from January 2014 to July 2016，the patients were treated with TD after Interferon combined with Ribavirin against HCV.Patients were divided into control group and observation group by random digital table，48 cases in each group.Patients in the control group terminated anti HCV treatment，and only received TD treatment.The patients in the observation group continued to receive Interferon plus Ribavirin antiviral therapy，while TD treatment was given.The therapeutic effects of two groups were compared.Result：After treatment，the recurrent rate of thyroid function in the observation group was 35.4%，and the control group was 31.3%，there was no significant difference between the two groups（P>0.05）.The negative conversion rate of HCV RNA in the observation group was 79.2%，and the recovery rate of liver function was 72.9%，which were significantly higher than 52.1% and 45.8% in the control group，the differences were statistically significant（P<0.05）.Conclusion：Chronic hepatitis C patients received Interferon combined with antiviral Ribavirin after abnormal thyroid function，in the treatment of abnormal thyroid function at the same time，Ribavirin continued to interferon treatment，can improve the negative rate of hepatitis C virus RNA and liver function recovery rate，improve the therapeutic effect.

【Key words】 Chronic hepatitis C； Thyroid dysfunction； Interferon； Ribavirin

First-authors address：The First Peoples Hospital of Fuzhou，Fuzhou 344000，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2017.36.032

根據WHO的统计资料，全球感染丙型肝炎病毒（HCV）的人数为1.7～2.0亿，而每年新发的慢性丙型肝炎（CHC）患者约为3.5万例[1-2]。患者感染HCV后，仅有20%可自发清除病毒，随着病程的增加，患者的疾病治愈难度越来越高，而CHC会进展形成严重的肝脏疾病，如肝硬化、肝细胞癌等，对患者的身心健康、生活质量造成严重的危害[3]。干扰素联合利巴韦林是当前临床公认的治疗CHC的有效方案。然而，有研究指出，CHC患者在接受这种方案治疗时容易出现甲状腺功能异常（TD）问题，这会对患者的康复造成不良影响，甚至会影响抗病毒治疗的效果。本文以2014年1月-2016年7月96例接受干扰素联合利巴韦林抗丙肝病毒治疗后出现TD的CHC患者为研究对象，研究慢性丙型肝炎治疗后合并甲状腺功能异常的治疗方案，现报道如下。endprint

1 资料与方法

1.1 一般资料 本研究自2014年1月-2016年7月纳入96例接受干扰素联合利巴韦林抗丙肝病毒治疗后出现TD的CHC患者。纳入标准：（1）CHC诊断符合《丙型肝炎防治指南》[4]。（2）TD诊断符合《中国甲状腺疾病诊治指南》（下简称诊治指南）[5]。全部患者促甲状腺激素手受体抗体（TRAb）阴性。其中血清促甲状腺素（TSH）升高，总四碘甲状腺原氨酸（TT4）、游离四碘甲状腺原氨酸（FT4）降低为甲状腺功能减退症（甲减），TT4、FT4正常为亚临床甲减。血清TSH降低，TT4、FT4升高为甲状腺功能亢进症（甲亢），TT4、FT4正常为亚临床甲亢。（3）患者依从性良好，能够配合长期用药治疗与随访观察。排除标准：（1）存在干扰素或者利巴韦林治疗禁忌证；（2）合并其他类型的肝炎或者HIV感染者。

（3）合并其他重要脏器疾病者；（4）合并精神疾病者；（5）特征人群（妊娠期、哺乳期女性、儿童等）。按照随机数字表法将患者分为对照组与观察组，各48例。对照组：男28例，女20例，年龄22～67岁，平均（45.5±10.7）岁；病情类型：甲亢7例，亚甲亢13例，甲减14例，亚甲减14例。观察组：男26例，女22例，年龄21～68岁，平均（46.0±11.0）岁；病情类型：甲亢8例，亚甲亢12例，甲减15例，亚甲减13例。两组患者的一般资料比较，差异有统计学意义（P>0.05），具有可比性。全部患者对研究知情同意，并签署知情同意书。

1.2 方法 全部患者均予以常规降酶、退黄、保肝药物，抗病毒治疗均采用干扰素联合利巴韦林方案，所用干扰素为Peg-IFNα-2a（生产厂家：上海罗氏制药有限公司，批准文号：国药准字J20040038），剂量为180 μg，1次/周，皮下注射。利巴韦林（生产厂家：浙江浙北药业有限公司，批准文号：国药准字H10940109），剂量为15 mg/（kg·d），皮下注射。出现TD问题，观察组继续予干扰素联合利巴韦林抗病毒，同时给予针对甲状腺功能异常的治疗，甲状腺功能减退予补充左甲状腺素钠片（生产厂家：Berlin-Chemie AG，批准文号：国药准字H20160235），最初剂量为25～50 μg/d，最大量不超过100 μg，可每隔2～4周增加25～50 μg，维持剂量为50～200 μg/d；甲状腺功能亢进予甲巯咪唑片（生产厂家：Merck KGaA，批准文号：国药准字20160063），初始剂量为30 mg/d，可按病情轻重调节为15～40 mg，一天最大量60 mg，病情控制后，逐渐减量，每日维持量按病情需要介于5～15 mg。对照组终止干扰素联合利巴韦林抗丙肝病毒治疗，对甲状腺功能减退予补充左甲状腺素钠片（用法用量同观察组），甲状腺功能亢进予甲巯咪唑片（用法用量同观察组），待甲状腺功能正常后再予干扰素联合利巴韦林抗病毒治疗。两组均治疗12个月。

1.3 观察指标 治疗12个月评定两组患者的疗效。（1）采用SIEMNS公司的ADVIA Centaur XP免疫测定仪以及配套的试剂监测甲状腺相关指标，评定患者的甲状腺功能情况。（2）采用实时荧光定量逆转录聚合酶链反应（RT PCR）测量HCV RNA，研究用试剂购自中山医科大学达安基因有限公司，检测下限为1×103 IU/mL。（3）经过肝功能常规检查患者的肝功能情况。

1.4 统计学处理 采用SPSS 20.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，比较采用t检验；计数资料以率（%）表示，比较采用 字2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗后甲状腺功能异常情况对比 治疗前，对照组：甲亢7例，亚甲亢13例，甲减14例，亚甲减14例，观察组：甲亢8例，亚甲亢12例，甲减15例，亚甲减13例，两组患者的甲状腺功能异常情况对比，差异无统计学意义（P>0.05）。治疗12个月后，观察组患者中17例甲状腺功能复常，占比为35.4%；对照组患者中有15例甲状腺功能复常，占比为31.3%，两组的甲状腺功能复常率比较，差异无统计学意义（ 字2=0.1875，P=0.665）。

2.2 丙肝病毒RNA的阴转率、肝功能的復常率 经过治疗，观察组患者的丙肝病毒RNA的阴转率为79.2%（38/48），高于对照组的52.1%（25/48），差异有统计学意义（ 字2=7.8038，P=0.0052）；观察组患者肝功能的复常率为72.9%（35/48），高于对照组的45.8%（22/48），差异有统计学意义（ 字2=7.2982，P=0.0069）。

3 讨论

随着众多研究人员对CHC的进一步研究，人们逐渐认识到HCV感染不仅能够引发常见的肝脏硬化，还会导致患者出现自身免疫损伤、肝外病变（如CHC合并TD）[6-8]。临床大量事实表明，CHC患者的甲状腺疾病发病率明显增加，而对CHC患者采取的治疗措施干扰素，会进一步诱导患者机体产生自身抗体，进入诱发、加重甲状腺病。这使得CHC与TD的关系越来越受到相关研究人员的重视[9]。

CHC对甲状腺功能的影响主要体现在两大方面[10-14]：第一，CHC会造成肝细胞损伤，进而导致甲状腺功能紊乱。肝脏是人体排泄、新陈代谢的重要器官，当机体肝脏功能受到严重损害后，肝脏不能以正常的速度将T4脱碘化形成rT3、T3，这一现象就是CHC患者T3降低的主要原因。而临床大量报道指出，随着患者肝病病情的好转，激素紊乱现象将得到明显的减轻。可见，甲状腺激素水平与肝功能受损程度密切相关，测定患者的血清甲状腺素水平可作为评价疾病发展的指标，同时可为患者是否合并TD提供有效的参考。第二，CHC患者甲状腺自身抗体水平升高。目前临床认为，甲状腺的三种主要自身抗体中，TGAb、TPOAb是自身免疫性甲状腺炎的重要诊断指标，通过测定这两个指标能够间接地了解患者的甲状腺病变性质与病程。而TRAb还与甲状腺肿大、腺体萎缩等密切相关。结合临床，对于TRAb阳性的甲亢患者不建议继续使用干扰素治疗，而阴性则可以在对症治疗的同时持续干扰素治疗（本组患者入院时均进行实验室检查，为TRAb阴性）。endprint

当前临床治疗CHC公认的方法为干扰素联合利巴韦林，但也有统计资料表明，约有40%的CHC患者在接受治疗时会发生甲状腺疾病而严重影响抗病毒治疗进展[15]。其原因在于IFN除了发挥抗病毒效应外，还具有一系列的免疫调节功能。因此，其在应用过程中会诱发、加重患者的自身免疫问题[16]。干扰素对甲状腺激素的合成有直接的抑制作用，但有关具体的病因和发病机制尚未被明确。有研究指出，在干扰素治疗过程中，如果自身抗体呈现逐渐下降的趋势，则提示抗病毒治疗有效[17]。而如果自身抗体呈现逐渐增长的趋势，就应当密切的观察患者的合并症，必要时停止干扰素治疗。笔者查阅大量研究数据，抗HCV治疗引发的TD问题似乎与干扰素-α的剂量、疗程、病毒载量等无关，且治疗引发的甲亢多为一过性[18-19]。且目前认为治疗停止后50%左右的患者甲状腺功能可恢复正常。然而，有关CHC患者在干扰素与利巴韦林联合治疗后出现TD问题的治疗方案抉择，临床可供参考的资料极少。本研究以本院96例CHC治疗后合并TD患者为研究对象，予以对照组患者终止抗病毒治疗，单纯进行针对甲状腺问题的对症治疗，待患者甲状腺功能正常后再予干扰素联合利巴韦林抗病毒治疗。对观察组则在甲状腺对症治疗的同时，持续抗病毒治疗。经过临床实践，笔者发现：（1）治疗12个月后，观察组患者甲状腺功能复常率为35.4%，对照组为31.3%，两组比较差异无统计学意义（P>0.05），提示两组患者的甲状腺情况相当。（2）经过治疗，观察组患者的丙肝病毒RNA的阴转率为79.2%、肝功能的复常率为72.9%，均明显高于对照组的52.1%、45.8%（P<0.05）。提示在处理了TD的同时，继续干扰素联合利巴韦林治疗对于提高CHC患者的临床疗效具有积极的意义。

综上所述，慢性丙型肝炎患者接受干扰素联合利巴韦林抗病毒后出现甲状腺功能异常问题，在处理甲状腺功能异常的同时，继续干扰素联合利巴韦林治疗，可以提高丙肝病毒RNA的阴转率及肝功能的复常率，提高治疗效果。

参考文献

[1]滕志兰，巩维进，张树青，等.聚乙二醇干扰素α-2a联合利巴韦林治疗慢性丙型肝炎合并慢性淋巴细胞性甲状腺炎的临床观察[J].中华肝脏病杂志，2013，21（2）：101-104.

[2]丁石梅，屈伟，梁熹，等.干扰素治疗慢性丙型肝炎发生甲状腺功能异常的分析[J].肝脏，2014，8（9）：650-652.

[3] Chandratilleke D，Silvestrini R，Culican S，et al.Comparison of two ENA testing algorithms-ALBIA vs elisa/line immunoassay[J].Pathology，2016，48（11）：S102.

[4] Sarah Caton，Elly OBrien，Annie Jullien Pannelay，et al.Assessing the clinical and cost impact of on-demand immunoassay testing for the diagnosis of heparin induced thrombocytopenia[J].Thrombosis Research，2016，15（4）：1885.

[5]许英霞，陈新月，黄雁翔，等.慢性丙型肝炎合并甲状腺功能异常回顾性分析[C]//全国疑难及重症肝病大会，2013.

[6]丁石梅，贾晓黎，翟嵩，等.干扰素治疗慢性丙型肝炎发生甲状腺功能异常的分析[C]//中华医学会第十三次全国感染病学术会议论文汇编，2014.

[7]周红霞，赵斗贵，姜树勤，等.干扰素联合利巴韦林治疗慢性丙型肝炎致甲状腺功能异常临床分析[J/OL].中国肝脏病杂志：电子版，2014，6（1）：71-74.

[8]Tsai H Y，Chuang M J，Chou B C，et al.Quantitative improvement of magnetic immunoassays in thin channels using magnetofluorescent nanocomposites[J].Sensors & Actuators B Chemical，2016，223：834-838.

[9]Cai X，Weng S，Guo R，et al.Ratiometric electrochemical immunoassay based on internal reference value for reproducible and sensitive detection of tumor marker[J].Biosensors Bioelectronics，2016，81：173-180.

[10]蒋慧荣，肖正华.干扰素α治疗丙型肝炎对甲状腺功能的影响[J].热带医学杂志，2014，14（3）：283-285.

[11]Byrne S，Robson J M B.Advances in molecular diagnosis of parasitic enteropathogens[J].Pathology，2015，47（3）：234-242.

[12]劉俊平，侯环荣，康谊，等.慢性丙型肝炎患者干扰素联合利巴韦林治疗并发甲状腺疾病的临床特点[J].中华肝脏病杂志，2013，21（4）：257-260.

[13]蒋妮，毛小荣，彭雪彬，等.中国慢性丙型肝炎患者合并甲状腺功能异常的影响因素调查[J].临床肝胆病杂志，2015，31（8）：1266-1270.

[14]许英霞，陈新月，黄雁翔，等.慢性丙型肝炎患者干扰素治疗中合并甲状腺功能异常影响因素分析[J].中国病毒病杂志，2015，2（1）：5-10.

[15]许英霞，黄雁翔，郭丹丹，等.慢性丙型肝炎合并甲状腺功能异常患者转归情况及抗病毒疗效分析[J].北京医学，2014，36（12）：1029-1031.

[16]Liu Z，Zhang Z，Zhu G，et al.Rapid screening of flonicamid residues in environmental and agricultural samples by a sensitive enzyme immunoassay[J].Science of the Total Environment，2016（551-552）：484-488.

[17]李新华，王会琳，刘广艳，等.冷球蛋白血症对慢性丙型肝炎抗病毒治疗后甲状腺功能的影响[J].临床内科杂志，2014，31（9）：629-631.

[18]Shrestha A C，Faddy H M，Flower R L，et al.Hepatitis E virus：do locally acquired infections in Australia necessitate laboratory testing in acute hepatitis patients with no overseas travel history[J].Pathology，2015，47（2）：97-100.

[19]王晗，谢娜，徐军，等.慢性丙型肝炎患者干扰素-α治疗后诱发甲状腺功能异常观察[J].解放军医学院学报，2015，36（11）：1089-1092.

（收稿日期：2017-09-06） （本文编辑：张爽）endprint