从用药安全的视角分析国内外注射用头孢曲松钠说明书差异

王芳 李永辉 郭瑞锋 刘欣欣

[摘要] 目的 探讨注射用头孢曲松钠国产药品说明书在用药安全方面存在的问题和不足，为临床安全用药、药品生产企业修改完善说明书提供参考。 方法 分别选取山东鲁抗医药股份有限公司及美国Hoffmann-La Roche Inc.为国内外厂家代表，对两个厂家的最新版（均为2015年修订）说明书中与安全性相关的项目进行对比分析，寻找差异，探讨潜在的安全风险并提出对策。 结果 二者在用法用量、药品不良反应、適应证、警示语、禁忌证、注意事项、患者须知等项均存在差异，国产说明书较国外说明书简略，对安全用药的指导特别是儿童用药不够详尽具体，甚至安全用药关键项目如禁忌证存在信息缺失。 结论 国产说明书在用药安全方面的信息提示不足，存在风险隐患；建议药品生产企业主动、及时修改完善说明书中安全性相关信息。

[关键词] 注射用头孢曲松钠；说明书；儿童；用药安全

[中图分类号] R978.1 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2018）10（b）-0157-04

[Abstract] Objective To explore the problems and deficiencies of Ceftriaxone Sodium for Injection′s domestic drug instructions in medication safety and to provide reference for clinical safety of medication and medicine production enterprise to revise and perfect instruction. Methods Shandong Lukang Pharmaceutical Co.， Ltd. and Hoffmann-La Roche Inc. were separately selected as the representatives of domestic and foreign manufacturers. The safety related items in the specifications of the latest edition of the two manufacturers （both revised in 2015） were compared and analyzed to look for differences， and the potential safety risks were discussed， the countermeasures were proposed. Results There were differences between the two instructions in usage and dosage， adverse drug reactions， indications， warning signs， contraindications， announcements， and intormation for the patients. Domestic instruction was simpler than foreign instruction， the guidance for safe medication especially for children was not specific enough， even key items of safe medication， such as contraindication， were missing informations. Conclusion This study suggests that domestic instructions are lack of informations on drug safety and there are risks and hidden dangers； it is suggested that drug manufacturers should take initiative and timely revise and improve the safety information in the instructions.

[Key words] Ceftriaxone Sodium for Injection； Instructions； Children； Medication safety

注射用头孢曲松钠（Cefatriaxone Sodium）属半合成的第三代头孢菌素类药物，因具有抗菌谱广、疗效肯定、消除半衰期长等显著抗感染优势，在临床中广泛应用，但其引发的药品不良反应问题日益凸显。全国药品不良反应（ADR）监测年度报告（2011～2016年）提示，头孢曲松钠ADR报告总数排名居前，头孢曲松钠严重ADR曾被通报[1]，出现该情况的原因可能与药品说明书安全性信息提示不足相关，鉴于此，本研究通过对比分析注射用头孢曲松钠国内外药品说明书的差异，发现头孢曲松钠国产药品说明书在指导用药安全方面存在的问题和不足，为临床安全用药、药品生产企业修改完善说明书内容提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

厂家选取：①检索国家药品不良反应监测系统（2011年1月～2016年12月），对注射用头孢曲松钠ADR报告涉及厂家进行排序，排在第一位的是山东鲁抗医药股份有限公司（以下简称“鲁抗曲松”），选为国内生产厂家代表。②注射用头孢曲松钠的原研药厂家是美国Hoffmann-La Roche Inc.，其商品名为罗氏芬，选其为国外生产厂家代表。

说明书来源：①鲁抗曲松说明书来源为合理用药信息支持系统（四川美康医药软件研究开发有限公司出品），最新修订日期为2015年12月1日。②罗氏芬说明书来源为美国FDA官方网站[2]，最新修订日期为2015年7月1日。

1.2 方法

对“1.1”项下与安全性密切相关的项目警示语、适应证、用法用量、不良反应、禁忌证、注意事项、患者须知等进行对比分析。

2 结果

2.1 警示语和适应证项

鲁抗曲松与罗氏芬警示语内容不同。鲁抗曲松警示语为药物相互作用，对头孢曲松钠与含钙制剂合用进行警示；罗氏芬警示语为用药适应证的特别说明：为减少耐药菌的产生和维持罗氏芬及其他抗菌药物的有效性，头孢曲松钠应只用于治疗或预防被证实或强烈怀疑是由细菌引起的感染。

鲁抗曲松与罗氏芬的适应证中致病菌描述不同。鲁抗曲松适应证的描述为“用于敏感致病菌所致的下呼吸道感染、尿路感染……”，致病菌用“敏感致病菌”概括；罗氏芬的适应证描述为“用于治疗下列对本品敏感的致病菌引起的感染：由肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌、……（菌种名）引起的下呼吸道感染。……”罗氏芬的适应证则指出了造成感染的具体菌种，更为详尽明确。

2.2 用法用量

鲁抗曲松与罗氏芬用法用量的差异主要体现在儿童用法用量上。

2.2.1 给药剂量 罗氏芬针对儿童用药剂量给出了详细说明，规定了不同感染适用的剂量范围和上限，如“儿科患者：对于皮肤和皮肤结构感染的治疗，推荐的每日总剂量是50～75 mg/kg。每日总剂量不应超过2 g。治疗脑膜炎时，每日治疗剂量为100 mg/kg”。鲁抗曲松没有区分不同感染适用的剂量范围，也没有规定剂量上限，仅标明“小儿常用量，静脉给药，按20～80 mg/（kg·d）”。

2.2.2 给药途径 罗氏芬说明书“對于急性细菌性中耳炎的治疗，建议使用50 mg/（kg·d），不超过1 g的肌内注射”，鲁抗曲松儿童给药途径仅有静脉滴注，未提及肌内注射。

2.2.3 给药时间和浓度 罗氏芬说明书载明“静脉滴注应至少30 min，除了新生儿建议应当超过60 min。建议浓度为10～40 mg/mL”，鲁抗曲松没有对儿童静脉滴注时间和浓度作出规定。

2.2.4 新生儿 罗氏芬禁用于高胆红素新生儿和早产儿；鲁抗曲松在“儿童用药”项注明黄疸新生儿慎用或避免使用。

2.3 不良反应项

罗氏芬“不良反应”项内容相对细致全面。

2.3.1 数据来源和ADR发生率 ADR数据来源有临床试验数据和上市后收集到的不良反应数据，罗氏芬对此作出区分，而鲁抗曲松未作出区分。罗氏芬标注了临床试验获取的ADR发生率数据，鲁抗曲松ADR仅有少部分标注发生率。

2.3.2 不良反应名称 与罗氏芬相比，鲁抗曲松未收载的不良反应有：①全身反应——过敏反应、过敏样反应、过敏性肺炎、过敏性皮炎、荨麻疹、水肿、发冷、出汗、潮红；②血液和淋巴系统——贫血、溶血性贫血、粒细胞减少/缺乏症、中性粒细胞减少、嗜碱性粒细胞增多、淋巴细胞减少/增多、血小板减少、凝血酶原时间延长/减少、凝血障碍；③肝肾系统——胆道结石、肾结石；④皮肤及附件：急性泛发性发疹性脓包病（AGEP）和严重皮肤反应（多形性红斑、Stevens Johnson综合征或Lyell综合征/中毒性表皮坏死松解症）；⑤其他：糖尿、血尿、癫痫发作、心悸、惊厥、生殖器霉菌感染、注射部位疼痛。

2.3.3 描述的详细程度 以肝肾功能异常为例，罗氏芬列出了临床试验观察到的肝功能指标（谷草转氨酶、谷丙转氨酶、碱性磷酸酶和胆红素）、肾功能指标（血尿素氮、血肌酐）和相应的发生率，上市后不良反应列出了少尿、输尿管梗阻、急性肾后性肾功能衰竭、管型尿。鲁抗曲松“不良反应”项下表述为“肝肾功能异常者为5%和1.4%”，未提及实验室检查指标和严重不良反应信息。

2.3.4 头孢类不良反应提示 除了头孢曲松钠的不良反应，罗氏芬还列出了“头孢菌素类不良反应”，如中毒性肾病、再生障碍性贫血、尿糖假阳性、触发癫痫等，而鲁抗曲松未提及。

2.4 禁忌项

鲁抗曲松“禁忌”项，仅注明“对头孢菌素类抗生素过敏者禁用”；罗氏芬“禁忌”项较鲁抗曲松多出的条目有：①头孢曲松钠辅料过敏者禁用；②静脉内给予含有利多卡因的头孢曲松钠溶液是禁忌的；③当使用利多卡因溶液作为肌内注射的溶剂时，排除对利多卡因的所有禁忌证；④禁用于矫正胎龄不足41周的早产儿、禁用于高胆红素血症新生儿；⑤如果新生儿需要（或预期需要）使用含钙的静脉输液，包括含钙的静脉营养液如肠外营养，则禁止使用本品，因为有产生头孢曲松——钙沉淀物的风险。

2.5 注意事项和警告

罗氏芬较鲁抗曲松多出的注意事项有：①耐药细菌发展；②对凝血酶原时间的影响和应对策略；③胆囊假性结石；④尿石症及肾后急性肾功能衰竭；⑤胰腺炎。罗氏芬的说明书“警告”项对艰难梭菌性腹泻和溶血性贫血的症状、诊断、救治措施进行了阐述，鲁抗曲松未设置警告项，注意事项中也未提及上述两种ADR。

2.6 患者须知

罗氏芬说明书中有“information for Patients（患者须知）”项，该项指出：①头孢曲松钠用于细菌感染，不治疗病毒感染（如普通感冒）；②用药应按指示，未完成疗程可能会增加产生细菌耐药性的可能，将来不被头孢曲松钠或其他抗菌药物治疗；③腹泻是由抗生素引起的常见问题，通常停用抗生素后腹泻会结束。有时在开始使用抗生素治疗后，患者出现水样便和血便（有或没有胃痉挛和发烧）甚至在服用最后一剂抗生素后的2个月或更长时间内也会出现该情况。如果出现这种情况，患者应尽快与医生联系。鲁抗曲松说明书中则未设置与患者沟通的项目。

3 讨论

3.1 细化儿童用法用量

处于生长发育阶段的儿童用药具有特殊性，需重点关注儿童安全用药[3]。本研究对比发现，头孢曲松钠国产说明书较国外说明书在儿童用法用量如给药剂量、途径、时间和浓度方面存在信息缺失、描述笼统的问题，有可能给儿科医生带来用药困惑和盲目，从而增加患儿用药安全风险。

3.1.1 给药速度 对比发现国产药品说明书缺少给药速度的提示。注射剂不良反应的发生与给药速度有关[4]，对于头孢曲松钠，单位时间内给药速度过快将导致肾脏、胆汁中浓度过高，形成头孢曲松钙盐，有发生胆肾结石的风险。对于新生儿滴注速度过快还有产生胆红素脑病的风险。应根据临床需要和药物性质具体调整给药速度，避免发生严重不良反应。

3.1.2 给药途径 研究发现国产药品说明书缺少肌肉注射的给药途径，与“能肌注不输液”以及“安全、经济”的用药原则[5]不相符。研究表明针对儿童急性中耳炎头孢曲松肌注给药有很好的疗效[6]，肌注给药方法较静脉滴注操作更简单、容易实现，父母们更愿意接受[7]，特别对顺应性差的婴幼儿是一个很好的选择。

3.1.3 给药剂量 同种药物在治疗不同疾病时用法用量有所不同，如罗氏芬治疗脑膜炎的剂量高于细菌性上呼吸道感染，鲁抗曲松则未区分疾病和用量；罗氏芬说明书对儿童脑膜炎的治疗剂量为100 mg/（kg·d），若按鲁抗曲松儿童用药剂量上限80 mg（kg·d）给药可能达不到治疗剂量导致病情加重的风险，若使用鲁抗曲松而给药剂量为100 mg/（kg·d）则医生需承担超剂量用药的法律风险。卞蓉蓉等[8]、万春燕等[9]报道注射用头孢曲松钠所有年龄组患者中，10岁以下儿童患者的不良反应发生率较高。张雨等[10]报道注射用头孢曲松钠儿童患者27.39%（43/157）存在超剂量用药现象。这些风险是可以通过细化药品说明书来进行预防的[11]。建议药品生产企业完善药品说明书中关于儿童用法用量部分，对临床用药的指导更为详细和具体，降低患儿用药风险。

3.2 加强不良反应监测及时更新说明书

3.2.1 标明数据来源和ADR发生率 研究发现，头孢曲松钠国产说明书未标明ADR数据来源，ADR发生率部分标注。ADR发生率可从临床试验的资料获得，上市后收集的ADR因无法获知用药人数难以获知ADR发生率，故建议国内生产厂家不要揉在一起阐明，应将ADR数据标明来源，以提高其真实、可靠性，满足临床医疗团队对药品信息科学性的需求，对ADR的预估更准确。

3.2.2 收载的ADR应全面、详细 研究发现，头孢曲松钠国产说明书相对国外的说明书存在收载的ADR信息不全、描述较为简略等差异。检索文献发现注射用头孢曲松钠报道较多且严重的ADR有过敏性休克、溶血性贫血、胆囊假性结石、泌尿系结石等[12-15]。上述ADR在国外说明书已载明且国内文献已报道的情况下仍未引起国内药品生产企业的足够重视，说明书没有在第一时间传达新近的ADR信息，会给用药安全带来隐患。ADR描述的全面、详细，有利于医护人员有效了解掌握和预见使用注射用头孢曲松钠后可能产生的ADR，从而有针对性的对患者用药后的反应进行觀察、监测和鉴别不良反应情况和其他因素，备好救治设施和药品，一旦出现严重不良反应能及时、果断、有效采取治疗措施保证患者用药安全。建议药品生产企业按照《药品标签和说明书管理规定》[16]主动跟踪药品上市后的安全性情况，及时修改说明书。

3.3 禁忌证和注意事项

罗氏芬禁忌证提示排除头孢曲松钠产品中辅料、利多卡因（配制溶媒）的禁忌和特殊人群新生儿、早产儿。国产说明书未明确“禁止用于胆红素新生儿和早产儿”。FDA发布的信息[17]表明，体外研究显示注射用头孢曲松钠能从血清白蛋白上把胆红素替换下来，这可能进一步发展为胆红素脑病，所以高胆红素血新生儿应该禁用头孢曲松钠，早产儿更应如此。罗氏芬注意事项和警告中特别注明了严重不良反应和救治方法，这些在鲁抗曲松中均未提及。禁忌证对于临床医生选择用药，注意事项对于医务人员监测患者用药情况至关重要且十分必要，建议生产企业补充完善禁忌证和注意事项，为临床提供详尽的指导。

3.4 注明抗菌谱、重视药敏试验、防控耐药细菌的发展

对比发现，头孢曲松钠国产药品说明书适应证标注不够详细、清晰，未对耐药进行充分警示，可能引起错用、混用，导致抗菌素的滥用[18]。在未经证实或强烈怀疑的细菌感染或预防指示的情况下处方的头孢曲松钠不太可能为患者带来好处，并增加耐药细菌产生发展的风险。长时间使用头孢曲松钠可能会导致不敏感的生物过度生长，发生双重感染[19]。罗氏芬在警告、注意事项、患者须知三个部分均对耐药进行了明确和强调。我国越来越重视耐药防控风险，建立了全国细菌耐药监测网，注射用头孢曲松钠纳入监测范围。为避免头孢曲松钠耐药细菌的产生和发展，建议：①国产说明书警示语、注意事项中增加防控耐药细菌产生和发展的条目，在适应证中标明具体致病菌或注明抗菌谱，增加药敏试验的内容；②医疗机构应重视药敏试验，并根据结果制订抗菌治疗方案。对不具备实施药敏试验的基层医疗机构在使用该药时应予以更多的用药指导和临床安全关注。

3.5 重视患者教育

罗氏芬有“患者须知”项，鉴于患者的专业背景知识水平不一、接受能力不同，该项将复杂、难以理解的药学专业知识转化成通俗易懂的语言，有利于提高患者的依从性。罗氏芬在该项注明了适应证区分病毒和细菌感染，告知患者不完成疗程产生耐药的后果，如何自我发现艰难梭菌性腹泻，这些对患者理解处方、配合完成治疗、发现不良反应如何处置等用药安全非常重要。特别是艰难梭菌性腹泻，可能在患者停用头孢曲松钠数周甚至2个月后才出现症状，如果患者没有从说明书当中获得足够的警示信息，就医时未主动提供用药史，可能产生诊治延误，甚至导致患者死亡的风险[20]。我国对于患者的用药教育在药品说明书中尚未作统一要求。研究表明，患者对药品说明书特别是医药学专业术语的理解程度低，对用药安全关键性项目如禁忌证、注意事项不能准确理解[21-22]，建议药品生产企业在药品说明书上增加“患者须知”项或编撰印发患者须知，指导患者安全合理用药。建议医疗机构对患者进行用药教育，让患者及家属了解可能出现的不良反应，发现后及时告知医务人员，以免耽误病情，给患者生命健康造成危险。

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（收稿日期：2018-05-14 本文编辑：张瑜杰）