重度颅脑损伤患者NGAL及uCH—L1水平与预后的关系

王佳 张红玉 孙晓靖

[摘要] 目的 研究重度顱脑损伤患者中性粒细胞明胶酶相关载脂蛋白（NGAL）及泛素C末端水解酶L1（uCH-L1）的表达变化及其在预后预测中的应用。 方法 选取2015年6月～2017年1月新疆医科大学第二附属医院56例重度颅脑损伤患者为研究对象，根据24 h内的NGAL、uCH-L1水平将患者分别分为NGAL升高组（NGAL>4.40 ng/mL，38例）、非NGAL升高组（NGAL≤4.40 ng/mL，18例）和uCH-L1升高组（uCH-L1>0.38 ng/L，35例）、非uCH-L1升高组（uCH-L1≤0.38 ng/L，21例）。根据是否存活分为死亡组和生存组，比较各组相关指标的差异，检测各组NGAL和uCH-L1与预后的关系。 结果 与非NGAL升高组、非uCH-L1升高组比较，NGAL升高组、uCH-L1升高组患者入院时间较长，收缩压（SBP）及舒张压（DBP）较低，入院格拉斯哥昏迷量表（GCS）评分较低，急性生理学及慢性健康状况评分系统（APACHEⅡ）评分较高，死亡率较高，差异均有统计学意义（P < 0.05或P < 0.01）。与生存组比较，死亡组NGAL、uCH-L1明显升高，差异有高度统计学意义（P < 0.01）。NGAL与APACHEⅡ评分呈正相关（r = 0.799，P < 0.05），uCH-L1与APACHEⅡ评分及NGAL呈正相关（r = 0.659，P < 0.05；r = 0.726，P < 0.05）。 结论 重度颅脑损伤患者NGAL、uCH-L1变化方向与患者预后密切相关，两者明显升高提示预后不良。

[关键词] 重度颅脑损伤；中性粒细胞明胶酶相关载脂蛋白；泛素C末端水解酶L1

[中图分类号] R651.15 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2018）10（b）-0116-04

[Abstract] Objective To explore the expression of neutrophil gelatinase associated lipocalin （NGAL） and ubiquitin C-terminal hydrolase-L1 （uCH-L1） in patients with severe craniocerebral injury and its application in prognosis prediction. Methods Fifty-six patients with severe craniocerebral injury in the Second Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University from June 2015 to January 2017 were enrolled as study objects. According to the levels of NGAL and uCH-L1 within 24 hours， the patients were respectively divided into high NGAL group （NGAL>4.40 ng/mL， 38 cases）， low NGAL group （NGAL≤4.40 ng/mL， 18 cases） and high uCH-L1 group （uCH-L1>0.38 ng/L， 35 cases）， low uCH-L1 group （uCH-L1≤0.38 ng/L， 21 cases）. According to whether they were survived， 56 patients were divided into death group and survival group. The differences of related indicators in each group were compared， and the relationship of the expression levels of NGAL and uCH-L1 in each group and its prognosis was detected. Results Compared with the low NGAL group and the low uCH-L1 group， the patients in high NGAL group and high uCH-L1 group had longer admission time， lower systolic blood pressure （SBP） and diastolic blood pressure （DBP）， lower Glasgow coma scale （GCS） score on admission， higher acute physiology and chronic health evaluation （APACHEⅡ） score and higher mortality rate， the differences were statistically significant （P < 0.05 or P < 0.01）. Compared with survival group， the NGAL and uCH-L1 in death group increased significantly， the differences were highly statistically significant （P < 0.01）. The expression of NGAL was positively correlated with APACHEⅡ （r = 0.799，P < 0.05）， and uCH-L1 was positively correlated with APACHEⅡ score and NGAL （r = 0.659， P < 0.05； r = 0.726，P < 0.05）. Conclusion The changes of NGAL and uCH-L1 in patients with severe craniocerebral injury were closely related to the prognosis of patients， and the increase of NGAL and uCH-L1 indicates poor prognosis.

[Key words] Severe craniocerebral injury； Neutrophil gelatinase associated lipocalin； Ubiquitin C-terminal hydrolase-L1

颅脑损伤是临床上较常见的创伤性疾病，临床上将颅脑损伤后格拉斯哥昏迷量表（Glasgow coma scale，GCS）评分<8分的患者归为重度颅脑损伤，重度颅脑损伤病死率高，给人们的经济及生活造成严重影响，早诊断早治疗对于疾病的预后至关重要[1]。泛素C末端水解酶L1（ubiquitin C-terminal hydrolase-L1，uCH-L1）是一种去泛素化酶，主要存在于海马神经元胞体和树突，对于海马神经元功能保持至关重要[2]。研究发现，uCH-L1可作为反映颅脑损伤引起的血脑屏障损伤度的重要指标之一[3]，但关于颅脑损伤患者预后与uCH-L1水平相关性的研究较少。中性粒细胞明胶酶相关载脂蛋白（neutrophil gelatinase associated lipocalin，NGAL）是最近发现的一种蛋白，用于监测全身性炎性反应，但其在重度颅脑损伤患者中的研究报道较少[4]。本研究旨在探讨重度颅脑损伤患者血清uCH-L1及NGAL表达情况及其对患者预后预测价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2015年6月～2017年1月新疆医科大学第二附属医院住院治疗的56例重度颅脑损伤患者为研究对象。纳入标准：年龄>14岁；外伤至住院时间<24 h；GCS评分>8分；住院时间>12 d。排除标准：合并心肝脾肾血管系统疾病；合并其他脏器损伤；死亡可能性较大者；合并颅内血管畸形；合并出血性疾病。颅脑损伤原因：交通事故31例，高处坠落或暴力25例。损伤类型：单纯脑挫裂伤9例，硬膜下血肿9例，硬膜外血肿12例，蛛网膜下腔出血8例，颅内多发损伤13例，其他5例。参照参考文献[3-4]中NGAL的正常范围为2.63～4.40 ng/mL，uCH-L1的正常水平为<0.38 ng/L，根据24 h内的NGAL水平将患者分为NGAL升高组（NGAL>4.40 ng/mL，38例）、非NGAL升高组（NGAL ≤4.40 ng/mL，18例）和uCH-L1升高组（uCH-L1 >0.38 ng/L，35例）、非uCH-L1升高组（uCH-L1 ≤0.38 ng/L，21例）。根据住院30 d时生存状态分为死亡组（24例）和生存组（32例）。所有入选对象或家属签订知情同意书，本研究经医院医学伦理委员会批准。

1.2 观察指标

患者入院后记录一般临床资料、患者发病到入院时间、入院时急性生理学及慢性健康状况评分系统（APACHEⅡ）评分及GCS评分。入院后立即抽取静脉血5 mL，采用固相夹心酶联免疫吸附法检测患者血清NGAL及uCH-L1含量，严格按照试剂盒说明书进行操作。采用全自动血细胞计数仪检测白细胞数量。

1.3 统计学方法

本研究应用GraphPad Prism 4.0软件对数据进行分析，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，数据在满足正态分布情况下，采用t检验，计数资料以百分率表示，采用χ2检验，NGAL、uCH-L1水平相关性采用Pearson相关分析。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 不同NGAL、uCH-L1水平分组之间的一般临床资料及相关指标比较

与非NGAL升高组、非uCH-L1升高组比较，NGAL升高组、uCH-L1升高组患者入院时间较长，收缩压（SBP）及舒张压（DBP）较低，入院GCS评分较低，APACHEⅡ评分较高，死亡率较高，差异均有统计学意义（P < 0.05或P < 0.01）。见表1～2。

2.2 生存组和死亡组NGAL、uCH-L1水平比较

与生存组比较，死亡组NGAL、uCH-L1水平更高，差异有高度统计学意义（P < 0.01）。见表3。

2.3 重度颅脑损伤患者NGAL、uCH-L1与APACHEⅡ评分相关性分析

NGAL与APACHEⅡ评分呈正相关（r = 0.799，P = 0.028）；uCH-L1与APACHEⅡ评分呈正相关（r = 0.659，P = 0.041）。NGAL与uCH-L1呈正相关（r = 0.726，P = 0.032）。见图1～3。

3 讨论

颅脑损伤是神经外科的常见疾病之一，死亡率高，致残率高，因此对病情的变化做出准确判断至关重要。临床症状、GCS评分、影像学检查都是常用的方法[5]。但目前各种方法均难以定量，因此寻找简便易行的观察指标是研究颅脑损伤的一个重要课题。近年来一些学者将血液生化指标应用于颅脑损伤的临床研究。本研究观察了uCH-L1及NGAL在重度颅脑损伤患者中的表达情况及预测预后的价值。

uCH-L1属低分子量的去泛素化酶，在海马神经元胞体和树突中均有分布，以维持海马神经元的正常突触结构和功能[6]。有研究表明，重度颅脑损伤患者血清uCH-L1水平明显高于正常人群，与GCS评分和颅脑CT表现密切相关，弥漫性损伤患者的血清uCH-L1水平显著高于轻微损伤者，uCH-L1是颅脑损伤患者死亡率的独立危险因素[7]。另外有研究表明，重型颅脑损伤患者脑脊液中uCH-L1含量高于对照组，与GCS评分、CT表现及伤后6周死亡率密切相关[8]。有研究提示GCS评分3～5分的患者伤后12 h和24 h的uCH-L1水平明顯高于GCS评分6～8分者；死亡及预后不良的患者uCH-L1水平均明显升高[9]。有学者观察到95例重度创伤性脑损伤患者（GCS评分≤8分）急性期血清和脑脊液uCH-L1水平显著升高，且与损伤严重程度及生存预后密切相关[10]。故认为uCH-L1是判断脑损伤严重程度的一种新型生物标志物。目前，国内关于uCH-L1与颅脑损伤的相关性研究较少，尚处于初始阶段，多数为小样本研究，此外uCH-L1与脑损伤机制及病理生理过程的关系尚不明确[11-12]。本研究结果显示，与非uCH-L1升高组比较，uCH-L1升高组患者入院时间较长，SBP及DBP较低，入院GCS评分较低，APACHEⅡ评分较高，死亡率较高，同时死亡组患者uCH-L1水平较存活组高。这些都提示uCH-L1水平可以作为重度颅脑损伤患者的预后评价指标。

NGAL是1993年Kjeldsen首次发现的糖蛋白[13]。研究表明NGAL可以通过二硫键与基质金属蛋白酶（MMP）-9结合，调节MMP-9活性[14-18]。我们知道MMP-9在颅内出血后继.发脑损伤中发挥至关重要的重要，那么NGAL在脑损伤中是否也起到一定的作用？戴芳等[19]研究表明，脑出血后血肿周围组织NGAL蛋白及mRNA表达均升高，且脑出血模型组NGAL蛋白表达水平与神经功能缺损程度呈正相关。杨美平[20]研究提示重度颅脑损伤合并急性肾损伤患者NGAL水平显著高于正常组，且Ⅲ期组明显高于Ⅰ期组及Ⅱ期组，死亡患者NGAL明显高于存活患者。杨永丽等[21]研究发现，重度颅脑损伤后2 h血清NGAL即可明显升高，血清NGAL可作为重度颅脑损伤后诊断急性肾损伤的早期标志物。本研究结果显示，与非NGAL升高组比较，NGAL升高组患者入院时间较长，SBP及DBP较低，入院GCS评分较低，APACHEⅡ评分较高，死亡率较高，同时死亡组患者血清NGAL水平显著高于存活组，这提示血清NGAL可评估重度颅脑损伤患者的预后。同时研究结果显示血清NGAL水平与APACHEⅡ评分呈正相关，提示血清NGAL水平可以反映颅脑损伤的严重程度。

综上所述，uCH-L1及NGAL水平与重度颅脑损伤患者近期预后密切相關，可能是患者近期死亡的独立危险因素，早期检测对于评估患者病情及近期预后具有一定意义。

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（收稿日期：2018-05-23 本文编辑：张瑜杰）