长效糖皮质激素联合促性腺激素释放激动剂腹腔镜术腔冲洗在子宫内膜异位症治疗中的应用效果

孟宪宁 李红霞 霍志平 吴亚男 王宏利 郝媛媛

[摘要] 目的 探討长效糖皮质激素联合促性腺激素释放激动剂腹腔镜术腔冲洗在子宫内膜异位症（EMS）治疗中的应用效果。 方法 选择2014年1月～2016年12月中国石油天然气总公司中心医院择期行腹腔镜手术治疗的EMS患者69例为研究对象，根据术中冲洗方法不同将其分为两组，对照组34例采用腹腔镜电凝烧灼术，术中以0.9%生理盐水1000 mL反复冲洗盆腔；研究组35例治疗方法同对照组，术中冲洗以0.9%生理盐水500 mL+20 mg地塞米松及0.9%生理盐水+曲普瑞林3.75 mg，先以生理盐水地塞米松灌洗液冲洗，再以曲普瑞林稀释液灌洗。观察两组患者术前及术后3、6、12个月时间痛经、盆腔痛及性交痛情况，炎性因子水平变化；术后随访1年，观察两组患者受孕、复发及不良反应情况。 结果 两组术后1、3 d炎性因子C反应蛋白（CRP）、白介素-6（IL-6）及肿瘤坏死因子-α（TNF-α）水平均低于同组术前（P < 0.05）；研究组术后1 d CRP、IL-6及TNF-α水平均低于同期对照组（P < 0.05）；两组术后3、6、12个月视觉模拟评分法（VAS）评分均低于同组治疗前（P < 0.05），研究组术后6、12个月VAS评分低于对照组同期（P < 0.05）；术后随访1年，研究组自然受孕率为65.71%，高于对照组的38.24%（P < 0.05），研究组复发率为2.86%，低于对照组的29.41%（P < 0.05），两组随访期间不良反应总发生率比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。 结论 长效糖皮质激素联合促性腺激素释放激动剂腹腔镜术腔冲洗在治疗EMS中，可降低炎性因子水平及术后疼痛度，提高1年自然受孕率，值得临床推广。

[关键词] 糖皮质激素；促性腺激素释放激动剂；腹腔镜；术腔冲洗；子宫内膜异位症

[中图分类号] R711.71 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2018）10（b）-0074-05

[Abstract] Objective To explore the application effect of long acting glucocorticoid combined with gonadotropin releasing agonist laparoscopic irrigation in endometriosis （EMS）. Methods From January 2014 to December 2016， 69 patients with EMS treated by laparoscopic surgery in Central Hospital of China National Petroleum Company were selected as the study objects. Patients were divided into two groups according to washing methods. Thirty-four cases in the control group， and laparoscopic electrocoagulation and cauterization were used to wash pelvic cavity repeatedly with 1000 mL of 0.9% physiological saline during operation. Thirty-five cases in the experimental group were treated with the same method as the control group. Intraoperative irrigation was done with 0.9 % saline 500 mL + 20 mg Dexamethasone and 0.9% saline + Triptorelin 3.75 mg， first with saline Dexamethasone lavage fluid， and then with Triptorelin diluent lavage. The changes of dysmenorrhea， pelvic pain， sexual intercourse pain and inflammatory factor levels in the two groups before and after operation for 3， 6 and 12 months were observed. All patients were followed up for 1 year after operation， and the pregnancy， recurrence and adverse reactions were observed. Results One day and three day after operation， the serum levels of C reactive protein （CRP）， interleukin-6 （IL-6） and tumor necrosis factor （TNF-α） in the two groups were lower than those before operation（P < 0.05）. One day after operation， the levels of CRP， IL-6， and TNF-α in the experimental group were lower than those of the control group （P < 0.05）； the visual analogue score （VAS） scores at 3 and 12 months postoperatively in both groups were lower than those before operation； and the 3， 6 and 12 months postoperatively were lower than those before the same group （P < 0.05）， 6 and 12 month postoperative the VAS scores of the study group were lower than those of the control group（P < 0.05）. The rate of spontaneous pregnancy in the experimental group was 65.71%， higher than that in the control group （38.24%， P < 0.05）， and the recurrence rate in the study group was 2.86%， lower than that in the control group （29.41%， P < 0.05）. During the one year of follow-up period， there was no significant difference in the total incidence of adverse reactions between the two groups （P > 0.05）. Conclusion Glucocorticoid combined with gonadotropin-releasing hormone agonist laparoscopic surgical cavity rinse in the treatment of EMS can reduce the levels of inflammatory factors and the degree of postoperative pain， improve the one year natural pregnancy rate， and it is worthy of clinical promotion.

[Key words] Glucocorticoid； Gonadotropin-releasing hormone agonist； Laparoscope； Cavity irrigation； Endometriosis

子宫内膜异位症（endometriosis，EMS）简称“内异症”，是妇产科常见良性疾病，至今病因不明，目前多数学者认为是由于具有生长功能的子宫内膜侵袭子宫内膜以外其他部位引发，与环境、遗传、免疫及炎性反应等多因素有关，具有治愈率低下、复发率高的特点[1]。发病人群以孕龄期妇女为主，发病率受地区、文化程度等影响。随着我国全面放开二胎政策，发病率逐年增高，甚至有部分地区发病率高达30%以上[2]。EMS的临床症状以不孕、性交痛、盆腔痛及进行性痛经加重等为主，给患者及其家庭带来严重痛苦。腹腔镜联合促性腺激素释放激素激动剂治疗是目前公认的有效治疗方案，腹腔镜对EMS的诊断及辨别疾病炎症程度均具有重要意义，术后给予促性腺激素释放激素激动剂以调节垂体分泌状态，降低促性腺激素分泌水平，以预防残留病灶扩散[4]。虽然取得一定效果，但治疗同时也带来阴道干涩、性欲降低、潮热、盗汗、骨密度降低等药物不良反应，甚至导致记忆力减退、抑郁及腹腔镜术后远期粘连等，影响治疗效果，增加患者不适症状，对患者身心健康及家庭和谐影响颇大。随即有学者提出反向添加法，即在术后给予小剂量促性腺激素释放激素激动剂，以降低药物不良反应，降低对患者身心及其家庭的影响，但腹腔镜术后粘连仍难以解决。笔者借鉴内镜术后，给予糖皮质激素术腔冲洗，以降低局部炎性反应，改善局部水肿及微循环，提高治疗效果，降低远期粘连并发症，取得满意效果，现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2014年1月～2016年12月在中国石油天然气总公司中心医院择期行腹腔镜手术治疗EMS患者69例，所有患者均经病理证实，美国生育协会修正的EMS分期（r-AFS）标准[3]Ⅲ期以上，年龄19～39岁，病程1～5年，所有患者均为计划妊娠对象。排除对本次研究药物过敏，肝肾功能异常，合并恶性疾病、高血压、糖尿病等对本次研究有干扰疾病的患者；排除有手术禁忌证的患者。按照冲洗方法的不同将患者分为两组，研究组35例，年龄19～38岁，平均（32.54±6.28）岁；病程1～3年，平均（1.65±0.37）年；有生育史16例；所有患者均有不同程度疼痛，其中痛经21例，下腹痛或性交痛10例，痛经与下腹痛或性交痛伴随出现4例。对照组34例，年龄19～39岁，平均（33.17±6.95）岁；病程1～4年，平均（1.82±0.54）年；有生育史14例；所有患者均有不同程度疼痛，其中痛经19例，下腹痛或性交痛9例，痛经与下腹痛或性交痛伴随出现6例。两组患者年龄、病程、疼痛情况、生育史等资料比较，差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。

1.2 方法

两组患者均于月经干净后3～7 d行腹腔镜手术治疗。患者取仰卧位，全麻下实施手术，常规做2孔切口，建立气腹等。植入探头后，详细探查盆腔，对异位病灶采取电凝烧灼术，粘连部采用钝性剥离配合双极电凝分离。对术前检查有输卵管通畅度欠佳患者，给予亚甲蓝高压通液术治疗，必要时给予输卵管伞端造口术。对照组给予0.9%生理盐水1000 mL反复冲洗盆腔，至灌洗液清澈透明为度。研究组以0.9%生理盐水500 mL+20 mg地塞米松及0.9%生理盐水+曲普瑞林（商品名：达菲林；厂家：益普生法国生物技术公司；规格：3.75 mg/支；批准文号：H20110290）3.75 mg，先以生理盐水地塞米松灌洗液冲洗，再以曲普瑞林稀释液灌洗，至清澈透明为度。术中以电凝止血，创面涂几丁糖以预防术后粘连。两组患者术后3 d后均给予曲普瑞林肌肉注射3.75 mg/次，后每隔4周肌注1.875 mg，6个月为1个疗程。

1.3 观察指标及随访

详细记录两组患者术前、术后不同时间疼痛情况、炎性因子水平变化。炎性因子：CRP（C反应蛋白）、IL-6（白细胞介素-6）、TNF-α（肿瘤坏死因子-α）。CRP采用散射比浊法检测，IL-6及TNF-α采用ELISA双抗夹心法，试剂均为北京生物科技有限公司提供。疼痛包括：痛经、盆腔痛及性交痛。术后均随访1年，由专人定期电话随访，了解患者受孕及不良反应情况。

1.4 评定标准

疼痛度评定采用视觉模拟评分法（VAS）进行评估，包括痛经程度、盆腔痛及性交痛综合评分，分别于术前，术后3、6、12个月进行评定，总分10分，0分为无疼痛，10分为疼痛剧烈无法忍受[5]。

1.5 统计学方法

采用SPSS 18.0统计学软件进行数据分析，计量资料用均数±标准差（x±s）表示，两组间比较采用t检验；计数资料用率表示，组间比较采用χ2检验，以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 手术前后两组炎性因子水平比较

术前两组患者CRP、IL-6、TNF-α比较，差异均无统计学意义（P > 0.05）；术后1、3 d两组患者CRP、IL-6、TNF-α水平与本组术前比较，差异均有统计学意义（P < 0.05）；术后1、3 d研究组患者CRP、IL-6、TNF-α水平與对照组同期比较，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表1。

2.2 手术前后两组疼痛度水平比较

术前两组患者VAS评分比较，差异无统计学意义（P > 0.05）；术后3、6个月两组患者VAS评分与本组术前比较，差异均有统计学意义（P < 0.05）；术后6个月及术后1年研究组患者VAS评分与本组术后3个月及对照组比较，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表2。

2.3 两组自然受孕率及复发率比较

两组1年内累计自然受孕率及复发率比较，差异均有统计学意义（P < 0.05）。见表3。

2.4 两组治疗期间不良反应比较

两组患者治疗期间均有不同程度不良反应，两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。见表4。

3 讨论

EMS发病机制不明，无论是免疫、内分泌、基因及环境等均不能完全阐明其机制，研究趋向主要认为腹腔镜不能完全破坏或清除病灶处异位细胞，存活的异位内膜细胞受卵巢激素的滋养，并随月经周期产生经血产生浸润性生长，经血的不断产生、吸收、纤维化等，对盆腔结构造成破坏，继续加重临床症状[6-7]。异位内膜细胞的存在、经血的产生及吸收等均可对周围组织造成影响，使周围组织水肿、炎性因子产生增多等，均可加重临床症状，增加术后粘连、盆腔阻滞活动受限等，最终导致EMS复发，受孕率降低[8]。

相关研究结果显示[9-10]，EMS及术后粘连均表现为炎性发展过程，术后早期疼痛多由炎性反应刺激腹膜引发，远期疼痛多为粘连形成牵扯痛。本研究结果显示，研究组术后1、3 d炎性因子CRP、IL-6及TNF-α水平均低于对照组（P < 0.05），提示糖皮质激素联合促性腺激素释放激素激动剂术腔冲洗可降低手术操作刺激，改善局部炎性状态。糖皮质激素作用强大，用于术后可降低手术创伤炎性因子的产生，降低局部水肿、血管扩张作用。激活肥大细胞、嗜酸性粒细胞等免疫细胞活性，达到抗炎作用。糖皮质激素具有一定免疫抑制作用，可降低T淋巴细胞、单核细胞等增殖，以减少白介素等炎性因子的合成和释放，减少炎性反应[11]。对创面血管生成具有抑制作用，用于腹腔镜EMS术后可限制残存内膜细胞血液供应及营养物质滋养，限制其生长速度[12]。虽为长效糖皮质激素但生物半衰期约为190 min，不能长期限制残存内膜细胞生长、改善局部炎性状态，故仍需术后应用促性腺激素释放激素激动剂。促性腺激素释放激素激动剂是目前国内外公认的EMS术后预防复发最有效的药物[13-14]，具有双向调节作用，一方面作用于卵巢及垂体，抑制卵巢激素分泌功能，体内促卵泡生成素、促黄体生成素等水平降低，术区血管生成速度减慢，残存内膜细胞的滋养受限，导致残存内膜细胞及病灶逐渐萎缩、退化；另一方面作用于T淋巴细胞，促进分裂及增殖，提高机体对异位细胞杀伤、清除能力[15]；其次，促性腺激素释放激素激动剂对炎性因子具有一定抑制作用，以缓解局部水肿、炎性刺激等，降低术后复发及粘连形成。腹腔镜术中给予大量生理盐水冲洗，防粘连凝胶涂抹等，均可降低局部炎性因子水平，最终达到预防复发及粘连的目的[16，18]。但笔者认为，防粘连凝胶均具有一定促进组织修复、缓和炎性因子等创面刺激作用，有可能对残存内膜细胞产生一定保护作用，增加术后复发，故本研究未使用防粘连凝胶制剂[19]。地塞米松与促性腺激素两种药物，均可影响T淋巴细胞及单核细胞，可避免T淋巴细胞及单核细胞等过度增殖或抑制，避免局部炎性反应过度，避免局部微循环受限。研究组术后6、12个月VAS评分低于对照组（P < 0.05），同样可印证以上结果，早期联合冲洗以减少局部炎性因子聚集，降低炎性反应程度。3 d后以促性腺激素释放激素激动剂降低局部炎性因子，以达到避免粘连、促使残留内膜细胞凋亡等目的，缓解后期疼痛，降低对输卵管影响，最终达到提高受孕率、降低复发率的目的[20-21]。本研究中，研究组1年自然受孕率高达65.71%，复发率仅为2.86%，进一步证实了以上观点。此外，本研究还发现，两组患者随访1年不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。可见，长效糖皮质激素术腔冲洗并不增加药物不良反应。本研究存在一定缺陷，即未对患者卵巢储备功能、卵巢分泌激素水平进行研究[22]，且样本量相对较少，有待于扩大研究范围，增加对卵巢功能影响研究，以更好地长效糖皮质激素联合促性腺激素释放激动剂说明对EMS治疗结局的影响。

综上所述，长效糖皮质激素联合促性腺激素释放激动剂腹腔镜术腔冲洗在治疗EMS，可降低炎性因子水平及术后疼痛度，提高1年自然受孕率，值得临床推广。

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（收稿日期：2018-05-03 本文编辑：任 念）