不同剂量阿托伐他汀在合并颈动脉不稳定斑块的高龄骨折患者围术期缺血性脑卒中中的治疗效果

郑修广 张作文

[摘要] 目的 探討不同剂量阿托伐他汀在治疗合并颈动脉不稳定斑块的高龄骨折患者围术期缺血性脑卒中中的临床效果及对应激指标、颈动脉斑块稳定性的影响。 方法 选取重庆市江津区中心医院2015年1月～2017年4月收治的围术期出现脑卒中的老年骨折患者76例，按照随机数字表法分为观察组和对照组，每组各38例，对照组予阿托伐他汀10 mg/d口服，观察组予阿托伐他汀20 mg/d口服，连续治疗6个月，观察两组患者临床疗效、应激反应指标水平及颈动脉斑块稳定性。 结果 治疗后观察组临床总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）；治疗4周后观察组丙二醛、氧化低密度脂蛋白水平明显低于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）；治疗6个月后观察组美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分、动脉斑块面积、颈动脉内膜厚度（Crouse）评分明显低于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）；两组患者不良反应比较差异无统计学意义（P > 0.05）。 结论 较大剂量的阿托伐他汀治疗合并颈动脉不稳定斑块的高龄骨折患者围术期缺血性脑卒中的效果满意，能够有效减轻患者氧化应激损伤，减少斑块面积，安全可靠。

[关键词] 阿托伐他汀；高龄骨折；颈动脉斑块；缺血性卒中；氧化应激

[中图分类号] R453 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2018）10（b）-0062-04

[Abstract] Objective To investigate the effects of different dose of Atorvastatin on elderly patients with unstable carotid plaques complicated ischemic stroke in perioperative period， and the effects on stress and carotid plaque stability. Methods Seventy-six elderly patients with fractures admitted to Jiangjin District Central Hospital in Chongqing City from January 2015 to April 2017 were selected and they were divided into observation group and control group according to the random number table method， with 38 cases in each group. The control group was given Atorvastatin 10 mg/d oral and the observation group was given Atorvastatin 20 mg/d oral. The treating course was 6 months. The clinical efficacy， stress response index and carotid plaque stability were observed in the two groups. Results After treatment， the total clinical effective rate of the observation group was higher than that of the control group， and the difference was statistically significant （P < 0.05）. After 4 weeks of treatment， the levels of malondialdehyde and low density lipoprotein in the observation group was significantly lower than those of the control group， the difference was statistically significant （P < 0.05）. After 6 months of treatment， scores of the scale of the National Institutes of Health of the United States （NIHSS）， arterial plaque area and carotid artery intima thickness （Crouse） scores were significantly lower in the observation group than those in the control group， the difference was statistically significant （P < 0.05）. There was no significant difference in the adverse reaction between the two groups （P > 0.05）. Conclusion Large dose of Atorvastatin in the treatment of elderly fracture patients with unstable carotid artery atherosclerotic plaques complicated ischemic stroke in perioperative period has a satisfatory curative effect， which can effectively reduce the injury of oxidative stress， reduce the area of plaque， and it is safe and reliable.

[Key words] Atorvastatin； Advanced fracture； Carotid plaque； Ischemic stroke； Oxidative stress

调查显示[1]，每年我国约有230万老年患者出现各种原因的骨折。由于老年患者机体各项机能较差，在围术期容易出现各种并发症及合并症；缺血性脑卒中是老年患者常见的一种疾病，其具有较高的致残率和致死率。颈动脉粥样斑块是导致缺血性脑卒中的重要原因之一，氧化应激学说被认为是引起颈动脉粥样斑块发生发展的重要机制[2]。多项研究表明[3-4]，阿托伐他汀对于血脂异常患者不仅具有调脂作用，还能够降低机体氧化应激水平，发挥抗炎、抗粥样硬化、改善内皮功能及稳定斑块的作用。老年骨折患者一旦合并颈动脉不稳定斑块，在治疗上就存在一定的矛盾性，既要防止其出血又要预防缺血性脑卒中，对于出现缺血性脑卒中的老年骨折患者，在治疗上也主张不过度抗血小板聚集和改善血液循环，防止骨折部位出血。本研究旨在探讨不同剂量阿托伐他汀对合并颈动脉不稳定斑块的老年骨折患者出现脑卒中的治疗效果，为临床治疗提供借鉴，报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取重庆市江津区中心医院（以下简称“我院”）2015年1月～2017年4月收治的围术期出现脑卒中的老年骨折患者76例，男48例，女28例，年龄60～73岁。纳入标准：①均行外科手术切开复位内固定術治疗；②均在术后1周内出现不同程度的缺血性脑卒中，符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》[5]中关于缺乏性脑卒中的诊断标准；③颈动脉超声显示存在颈动脉狭窄合并不稳定斑块；④脑卒中为急性起病，局灶性神经功能缺损，少数为全面神经功能缺损；⑤患者及家属知情同意并签署知情同意书。排除标准：①合并严重的心肝肺肾功能障碍者；②存在精神类疾病或认知障碍者；③术后肌酸激酶异常升高者；④对本研究使用的药物存在过敏者；⑤同时服用其他调脂类药物者；⑥合并严重的脊髓外伤或头颅外伤者。本研究经医院医学伦理委员会批准。按照随机数字表法将纳入病例分为观察组和对照组，每组各38例，两组患者在性别、年龄、骨折部位、合并症、卒中后美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分等一般资料比较差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。见表1。

1.2 方法

所有患者围术期均予常规治疗，并根据患者不同合并症予控制血糖、血压、改善循环等治疗。对照组予阿托伐他汀（河南天方药业股份有限公司，批号：1412026，规格：10 mg/片），10 mg/d口服；观察组在常规治疗基础上予阿托伐他汀20 mg/d口服，药品厂商、批号及规格同对照组。两组患者均连续治疗6个月。

1.3 观察指标

①分别于患者入院时、治疗4周后采用酶联免疫吸附法（ELISA）测定患者氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）及丙二醛（MDA）水平，试剂盒均来自美国Adlitteram daignostic Laboratories提供的ELISA试剂盒；②于患者出现脑卒中当日及治疗6个月后对患者进行神经功能缺损症状评分，并根据评分结果及各项化验检查结果判定临床疗效；③记录患者在治疗期间出现颅内出血、肝功能异常、腹泻、再发脑梗等不良事件发生情况。

1.4 颈动脉超声检查

采用飞利浦Ie33彩色多普勒超声诊断仪分别于入院时机治疗后6个月对患者颈部血管进行检测，探头频率5～15 Hz，于颈内动脉起始处2 cm测定颈动脉内膜厚度（IMT），以IMT≥1.2 mm视为颈动脉斑块，并根据其计算颈动脉斑块总积分（Crouse）。计算方法为：不考虑单个斑块长度，分别将同侧颈动脉各个动脉粥样硬化斑块最大厚度相加，计算该侧颈动脉斑块积分，双侧求和为双侧Crouse总积分；测量颈动脉斑块面积，计算各面积总和。

1.5 疗效判定标准

根据《卒中患者临床神经功能缺损程度评分标准及临床疗效评定标准》进行疗效判定[6]。痊愈：NIHSS评分降低90%～100%，无残留症状，斑块面积减少≥70%；显效：NIHSS评分降低45%～<90%，存留部分功能障碍，斑块面积减少30%～<70%；有效：NIHSS评分降低18%～<45%，肢体运动功能障碍部分恢复，斑块面积无减少或减少<30%；无效：NIHSS评分降低<18%，临床症状及各项指标无明显改善。

1.6 统计学方法

采用SPSS 23.0软件进行数据分析，计量资料采用均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用t检验；计数资料采用百分率表示，组间比较采用χ2检验，等级资料采用秩和检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床疗效比较

治疗后观察组临床总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表2。

2.2 两组患者氧化应激指标比较

治疗前两组患者ox-LDL、MDA水平比较差异无统计学意义（P > 0.05），治疗后两组患者氧化应激指标均较治疗前明显降低（P < 0.05），观察组ox-LDL、MDA水平明显低于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表3。

2.3 两组患者NIHSS评分、Crouse评分、颈动脉斑块面积比较

治疗前两组患者NIHSS评分、Crouse评分、颈动脉斑块面积比较差异无统计学意义（P > 0.05）；治疗6个月后两组患者各指标均较治疗前显著降低（P < 0.05），同时观察组NIHSS评分、Crouse评分、动脉斑块面积明显低于对照组，差异均有统计学意义（P < 0.05）。见表4。

2.4 安全性评价

观察组治疗期间出现1例肝功能异常、1例颅内出血、2例腹泻，不良反应发生率为10.52%；对照组出现1例颅内出血、1例腹泻、3例再发脑卒中，不良反应发生率为13.16%，两组患者不良事件发生率比较差异无统计学意义（χ2 = 0.264，P > 0.05）。

3 讨论

相关研究证实[7]，创伤是导致老年人发生缺血性卒中的危险因素之一。创伤、手术、疼痛会使机体处于应激状态，血液中凝血因子水平升高，易导致血栓或缺血性卒中的发生[8]；另外，部分抗凝药物在骨折创伤时的使用受到一定限制，增加了老年骨折患者围术期发生缺血性脑卒中的概率[9]。患者在术中血压异常、失血等均可导致脑部血流动力学改变，低血压会引起脑组织血流灌注不足，失血会导致血液浓缩，引起微循环障碍，上述原因均是引起骨折患者围术期出现脑卒中的主要原因[10]。颈动脉粥样斑块是引起缺血性脑卒中的直接原因，对于合并颈动脉内不稳定斑块的骨折患者，其在围术期发生脑卒中的概率也大大增加[11]。

阿托伐他汀主要的作用为调节血脂，此外还具有稳定粥样斑块、改善血管内皮功能、抑制血小板聚集，增加卒中患者脑部血液供应的作用[12]；另外，研究表明[13-15]，其对患者机体的氧化应激反应也具有一定的拮抗作用。研究阿托伐他汀对于合并不稳定斑块的老年骨折患者围术期脑卒中的疗效，对于指导临床合理用药具有积极意义。

有研究指出[16]，阿托伐他汀可舒张血管平滑肌，促进内皮细胞一氧化氮生成，进而降低血管阻力，改善内皮细胞纤溶水平，对于不稳定的斑块起到一定的消融作用，此外有研究表明[17]，长期应用他汀类药物能够抑制机体巨噬细胞的活化及受损血管内膜的增生，减少炎症介质和炎性细胞因子的释放，抑制ox-LDL的产生。而相关研究显示[18]，ox-LDL的水平与颈動脉内膜中层厚度（IMT）和颈动脉支架置入术程度呈正相关，且ox-LDL水平的高低已被证实是预测颈动脉粥样斑块稳定性的敏感指标。MDA 是自由基作用于磷脂膜不饱和脂肪酸的链反应产物，因此可间接反映体内自由基水平，代表损伤涉及脂质过氧化反应的程度[19-20]。选取ox-LDL、MDA观察指标，可以更直观的了解动脉内膜的氧化损伤程度，本研究结果显示，治疗后观察组ox-LDL、MDA水平明显低于对照组，且观察组NIHSS评分、Crouse评分、动脉斑块面积明显低于对照组，说明较大剂量的阿托伐他汀对于改善机体氧化应激反应，减少动脉内膜厚度及面积具有更好的效果，此结果与国内外其他学者研究一致[21]；阿托伐他汀通过延长LDL氧化时间，抑制超氧化物的产生，减轻氧自由基对血管内膜的损伤；ox-LDL水平降低，进而延缓了颈动脉斑块的发展。而周红霞等[22]研究指出，使用20 mg/d的阿托伐他汀6个月后，患者颈动脉斑块面积更小，内膜厚度、Crouse积分改善更加明显，在此过程中阿托伐他汀的调脂、抗炎、抗氧化应激的作用占主导。

同时有研究指出[23]，对于存在颈动脉不稳定斑块患者小剂量阿托伐他汀或者不应用阿托伐他汀者再发脑梗死概率大于应用20 mg/d阿托伐他汀的患者；但是应用大剂量阿托伐他汀患者肝功能容易出现异常。本次研究中两组不良事件发生情况无明显差异，考虑本研究样本量较小，安全性方面尚需进一步研究。

本研究通过比较分析不同剂量的阿托伐他汀在合并颈动脉不稳定斑块的高龄骨折患者围术期缺血性卒中的疗效，得出了一定的结果，特别是在氧化应激反应及稳定斑块方面；但是由于本研究样本量有限，结论的科学性存在局限性，尚需要大样本长期随访进一步论证。

综上所述，阿托伐他汀治疗合并颈动脉不稳定斑块的高龄骨折患者围术期缺血性脑卒中疗效可靠，能够有效改善不稳定斑块面积，减轻患者氧化应激损伤，安全可靠，值得临床借鉴。

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（收稿日期：2018-04-16 本文编辑：金 虹）