长、短促排卵方案对IVF－ET妊娠及分娩结局的影响

吴瑞英 姜 宙 侯玉杰 王 霞 勾俊杰 邹淑花

青岛市妇女儿童医院（266034）

长、短促排卵方案对IVF－ET妊娠及分娩结局的影响

吴瑞英 姜 宙 侯玉杰 王 霞 勾俊杰 邹淑花＊

青岛市妇女儿童医院（266034）

目的：探讨不同促排卵方案对体外受精－胚胎移植（IVF－ET）的妊娠及分娩结局的影响。方法：选取因输卵管因素行IVF－ET的患者1104例，随机分组采用不同促排卵方案（长方案组和短方案组），统计临床妊娠、妊娠丢失、分娩结局等。结果：长方案组临床妊娠率（45．1%）高于短方案组（33．9%），分娩率（35．7%）高于短方案组（24．8%）（P＜0．01）；早产率、卵巢过度刺激综合征发生率两组比较无差异（P＞0．05）。长方案组双胎61．1%、单胎5．5%，短方案组中双胎45．2%、单胎7．9%，多胎妊娠者中早产率均高（P＜0．01）。分娩方式及胎儿性别比两组未见差异（P＞0．05）。结论：IVF－ET中采用长方案促排卵可获得较高的临床妊娠率、活胎分娩率和较低的妊娠丢失率；单胎妊娠优于多胎妊娠，提示单胚胎移植极其重要。

体外受精－胚胎移植；促排卵方案；妊娠；分娩结局

体外受精－胚胎移植术（IVF－ET）采用的控制性超排卵方案（COH），所使用的外源性促性腺激素（Gn）可同时获得多个成熟卵子。有研究表明超生理剂量的Gn可能导致卵母细胞和胚胎染色体非整倍体形成。Baart等［1］对传统和微刺激两种促排方案的胚胎卵裂球进行了植入前遗传学筛查，发现传统促排卵方案采用的高剂量促卵泡生成素（FSH）刺激的胚胎染色体非整倍体率明显高于低剂量FSH微刺激促排方案的胚胎。也有研究发现随着促排卵周期数的增多，体外成熟的卵母细胞纺锤体异常发生率增高［2］。因此，选择最佳的促排方案，减少促排周期数具有重要的临床意义。目前关于不同促排卵方案对妊娠结局的影响报道较多，但对妊娠分娩结局的影响报道不多。任昀等［3］研究提示GnRH激动剂与拮抗剂方案比较，前者获得了较高的临床妊娠率和分娩率。本研究对长方案和短方案促排卵行IVF－ET治疗后患者的妊娠、分娩情况进行分析，旨在指导临床IVF－ET治疗中优选促排卵方案。

1 对象与方法

1．1 研究对象

选取2013年1月－2015年12月就诊于本院生殖中心因输卵管因素不孕患者1104例。纳入标准：女方年龄≤35岁，不孕年限2～8年，双侧基础窦卵泡数（AFC）5～8个，体重指数18～24kg／m2，近3个月内未服用激素类药物进行内分泌调控治疗。排除标准：自然流产≥2次，染色体异常，子宫畸形或矫正术后或子宫腺肌症。本研究获得本院伦理委员会批准，患者均知情同意并签署知情同意书。根据促排卵方案选择将患者随机分为长、短方案组，其中长方案组移植468个周期，短方案组移植636个周期。

1．2 促排卵方法

1．2．1长方案促排卵采用黄体期长方案促排卵。于黄体中期开始患者每日皮下注射GnRH－a制剂（商品名达菲林，法国益普生生物制药公司）0．1mg，第10～14d达到垂体完全降调标准：阴道B超监测卵泡直径≤5mm，子宫内膜厚度≤5mm，雌二醇（E2）≤50pg／mL，孕 酮 （P）≤1ng／mL，FSH≤5mIU／Ml，促黄体生成素（LH）≤5mIU／mL。于月经第3～5d给予Gn（商品名丽申宝，75IU／支，珠海丽珠制药厂），起始剂量150～225IU／日。B超监测卵泡发育，当至少3个优势卵泡直径≥18～20mm且平均每个大卵泡血清E2≥300pg／mL时，当晚肌注绒毛膜促性腺激素（HCG，2000IU／支，珠海丽珠制药厂）6000～10000IU，34～36h后取卵。

1．2．2短方案促排卵月经周期第2天取静脉血测定E2、P、LH、FSH并行B超检查，当子宫内膜厚度≤5mm，最大卵泡直径＜8mm，E2＜50pg／mL时，注射达菲林0．1mg／日至HCG注射日；月经第3天始结合患者情况给予Gn 150～225IU／日促排卵。B超监测卵泡发育，当至少3个优势卵泡直径≥18～20mm时，当晚给予HCG 6000～10000IU注射，34～36h后取卵。

1．3 取卵、授精及胚胎移植

采用B超仪（麦迪逊SONOAC X4，探头功率5．0HZ）取卵，操作步骤按本中心操作常规进行。精液处理：采用密度梯度离心法处理精液。卵子回收后培养4～6h授精，卵子与精子比例为1：（2～3）万。受精后16～18h去除卵母细胞周围颗粒细胞，观察受精情况。受精后66～70h观察胚胎发育情况并记录，选择优质胚胎移植或冻存。选择D3的2枚优质胚胎进行移植。胚胎评价按改良Puissant加累积评分［4－5］，胚胎移植后给予常规黄体支持方案。

1．4 妊娠确认及观察指标

移植后14d测血清β?hCG，若≥25U／L诊断为生化妊娠；移植后35dB超检查显示孕囊及心管搏动者确定临床妊娠。观察指标：临床妊娠率、临床妊娠丢失率、分娩方式、分娩率、早产率、多胎率，并比较两组新生儿单胎以及多胎的一般情况包括胎龄（足月、早产、极早产）、出生体重（正常体重、低体重儿、极低体重儿）及两组新生儿畸形发病率和死亡率。相关诊断标准［6］：①早产，孕28～＜37w分娩的新生儿；②极早产，胎龄＜32周；③新生儿死亡，出生后28日内新生儿死亡；④临床妊娠丢失，超声检查见宫内孕囊但于妊娠12周前妊娠自然终止。

1．5 统计学方法

采用SPSS 19．0软件，计数资料用卡方检验，定量资料以珚x±s表示，用t检验和Levenes方差齐性检验，P＜0．05为差异有统计学意义。

2 结果

2．1 两组一般资料和促排卵情况比较

两组患者年龄、基础FSH水平、Gn启动量、基础窦卵泡数、Gn天数、Gn用量、移植日子宫内膜厚度、获卵数及HCG日血E2浓度等比较均无差异（P＞0．05）（表1）。两组受精率、卵裂率及可利用胚胎率比较无统计学差异（P＞0．05）（表2）。

表1 两组患者一般情况比较±s）

表1 两组患者一般情况比较±s）

观察指标 长方案组 短方案组移植周期数（个） 468 636年龄（岁） 31．5±2．3 31．9±2．2基础FSH（mIU／mL） 7．43±1．99 7．2±2．4窦卵泡数（个） 8．3±2．7 7．7±4．2 GN（IU） 2287．1±890 2192．3±986 Gn天数 10．8±2．1 10．2±1．7 HCG日血E2浓度（pmol／mL）13178．7±2574．213640．2±1563．2获卵数（枚） 12．0±2．3 12．4±1．4移植胚胎数（个） 1．8±0．2 2．0±0．2移植优质胚胎数（个） 1．7±0．2 1．7±0．1移植日子宫内膜厚度（mm） 10．1±1．5 10．2±2．0

表2 两组卵子、胚胎发育情况比较［%（枚）］

2．2 两组妊娠情况比较

长方案组临床妊娠率高于短方案组（P＜0．01），临床妊娠丢失率两组无差异（P＞0．05）。异位妊娠由于例数较少未行统计学分析。两组中重度卵巢过度刺激综合征比较无统计学差异（P＞0．05）。见表3。

表3 两组临床妊娠情况比较［%（例）］

2．3 两组临床妊娠及分娩情况比较

长方案组种植胚胎280个，分娩167周期，分娩胎儿209个（男孩103个、女孩106个，男：女＝0．97：1）。畸形儿1个（先天性无肛门，0．485%）。短方案组胚胎种植265个，分娩158周期，分娩胎儿188个（男孩107个、女孩81个，男：女＝1．32：1）。畸形儿1个（小脑发育不全，0．5%）。两组均无新生儿死亡。长方案组分娩周期率（35．68%）高于短方案组（24．8%）（P＜0．01）。单胎、双胎、3胎分娩率比较两组无差异（P＞0．05）；新生儿畸形较少，未做统计学比较。见表4。

表4 两组临床妊娠及分娩情况

3 讨论

控制性超促排卵是IVF－ET的关键技术，合理的促排卵方案可以获得优质卵母细胞和胚胎以及适合胚胎种植的子宫内膜，同时避免如卵巢过度刺激综合征等医源性并发症的发生。因此选择合理的促排卵方案，最大程度帮助患者生育健康后代是生殖医学工作者的首要目的。目前临床上有多种促排卵方案，各中心常用的有长方案和短方案及拮抗剂方案。本文比较黄体期长方案与短方案对IVF－ET后妊娠和分娩结局的影响，以期为选择更好的促排卵方案提供临床依据。

研究证实，超促排卵对卵母细胞和子宫内膜容受性的影响直接影响子代健康［7］。本文数据显示新生儿畸形发生率（0．5%）低于全国水平（10‰～20‰）［8－9］，与 Moses等报道一致［10］。大样本临床数据提示，促排卵药物的使用可显著增加多胎及出生子代低体重儿发生率［11－12］。meta分析提示 COH是导致低出生体重发生的重要原因，而出生低体重是神经发育异常、冠心病、高血压、II型糖尿病等成年期疾病的高危因素［13］。多胎妊娠是早产及出生低体重的重要原因［14］，双胎发生早产率约50%［15］，低体重是导致新生儿死亡的主要原因（44．6%）［16］。本研究中两种促排卵方案组分娩的单胎、双胎、三胎、早产率未见统计学差异，但双胎分娩早产率明显高于单胎分娩组。因此避免多胎妊娠是避免早产和低体重儿出生的关键。

本研究结果显示，两种促排卵方案组的受精率、卵裂率及优质胚胎率比较未见差异，说明两种方案均可获得较好的促排卵结果［17－18］。而长方案组较短方案组有较高的临床妊娠率（与文献报道一致［19－21］）和分娩率（与报道一致［24－25］）。因此，长方案促排卵优于短方案，在临床可倾向性选择。

据报道，ART术后异位妊娠率（2%～11%）高于自然妊娠的异位妊娠发生率（0．5%）［22］。多数因输卵管或盆腔炎性病变，促排卵中使用大剂量促性腺激素或移植过程中不适当操作等所致。本文长方案组虽异位妊娠发生率低于短方案组，但由于例数较少未做统计学比较。ART技术可导致不同程度的OHSS，这与患者年龄、体重、药物敏感性、内分泌、卵巢储备功能、药物种类和剂量及妊娠等多种因素相关。据报道ART中中重度OHSS发生率为0．5%～2．5%［23］，本文中两组的中重度 OHSS发生率均较低（1．9%、1．6%），与上述文献报道基本一致。

本文中长方案组有3例均移植胚胎2枚，结果均伴单卵双胎导致三胎妊娠。妊娠早期中心工作人员多次讲述多胎妊娠风险及可能并发症并劝其行减胎术，被患者拒绝，因此导致三胎分娩。因此，正确的评估胚胎发育潜能和良好的医患沟通是杜绝三胎妊娠发生的必要前提。IVF－ET术后活产率不高，一直以来是生殖医学工作者极为关注的问题。1999－2002年美国一项ART大型数据（n＝148494）分析提示：ART术后妊娠丢失率为22%～63%，总妊娠丢失率29%［26］。本研究中临床妊娠丢失率长方案组与短方案组比较未见统计学差异，但由于ART术后妊娠丢失与患者年龄、技术方法等密切相关［27］。而本研究中患者年龄均≤35岁妊娠丢失率仍较高，有待进一步分析其中的原因。

综上所述，长方案组可获得较高临床妊娠率和活胎分娩率。建议在IVF－ET中优选长方案促排卵；胚胎移植时尽量选择单胚胎移植，可延长孕周和增加新生儿体重，从而改善新生儿质量，提高出生人口素质。

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The effect of different ovarian stimulated protocols on pregnant and delivery outcomes of women experienced in vitro fertilization and embryo transplantation

WU Ruiying，JANG Zhou，HOU Yujie，WANG Xia，GOU Junjie，ZOU Shuhua＊
ReproductiveMedicineCenterofQingdaoWomenandChildren’sHospital，Shandong，266034

Objective：To explore the effect of different ovarian stimulated protocols on pregnant and delivery outcomes of women experienced in vitro fertilization and embryo transplantation （IVF－ET）．Methods：1104women who experienced IVF－ET because of their fallopian tubal disease were included and randomly assigned into long protocol group or short protocol group based on these women were given different ovarian stimulated protocol．The rate of clinical pregnancy，pregnant loss，and live－birth delivery of women were compared between the two groups．Results：The rate of clinical pregnancy（45．1%）and rate of live－birth delivery （35．7%）of women in long protocol group were significant higher than those of women（33．9%，24．8%）in short protocol group（P＜0．01），but there were no significant difference in the rate of preterm birth and ovarian hyperstimulation between the two groups（P＞0．05）．The rate of double fetus and single fetal were 61．1%and 5．5%in long protocol group，and the rate of double fetus and single fetus were 45．2%or 7．9%in short protocol group，and there were significant difference in rate of double fetus and single fetus between the two groups（P＜0．01）．The rate of preterm birth in women with double fetus in both groups was significant higher than that of single fetus（P＜0．01）．There were no significant difference in deliver ways and fetal sex ratio of women between the two groups（P＞0．05）．Conclusion：The long GnRH－aprotocol for IVF－ET can improve rate of clinical pregnancy and live－birth delivery，and can decrease the loss of pregnancy．The single fetal pregnancy is better than multiple fetal pregnancy，so it is very important for single embryo transfer．

In vitro fertilization and embryo transfer；Ovarian stimulated protocol；Pregnancy；Outcome of delivery

10．3969／j．issn．1004－8189．2017．09．010

2017－06－08

2017－07－12

＊通讯作者：zzsshh87516＠163．com

董 琳］