利福平致药物免疫性血小板减少性紫癜1例分析

孟素华

作者单位：114000 鞍山市公共卫生服务中心千山医院

血液系统药物不良反应在抗结核药物不良反应中是较常见且较严重的一种, 抗结核药物致血液系统异常发生率占药物不良反应 的3.3%～10.0%［1］, 包括粒细胞减少、血小板减少、贫血、骨髓抑制和溶血, 心悸症状占2.2%左右［1］。利福平发生率较高。作者分析1例利福平致药物免疫性血小板减少性紫癜并心悸临床资料, 报告如下。

1 临床资料

患者, 男, 市民, 50岁。因“发热咳嗽6 d, 右胸闷痛2 d”于2015年3月16日入院。该患者6 d前无明显诱因出现发热, 午后明显, 体温最高38.5℃ , 咳嗽, 咳少量白痰。阿奇霉素抗炎4 d无好转。近2 d出现右胸闷胸痛, 摄肺CT诊断“肺结核, 胸膜炎”而来本院。既往15年前患有肺结核, 治疗1年余, 具体用药不详。无冠心病、糖尿病等其他疾病史。无药物过敏史。

入院查体：体温38.2℃, 脉搏88次/min, 呼吸频率20次/min, 血压110/60 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)。双肺叩诊过清音, 右肺下呼吸音弱, 两肺未闻及干湿啰音, 心音有力, 心律齐, 心率88次/min, 余未见阳性体征。辅查：肺CT示:右肺尖见团片状密度增高影, 其内见钙化, 周围索条影,左肺上叶纵膈旁, 双肺下叶见多发结节影和团片影, 双肺内见少许索条影及钙化影。右侧胸腔斜裂见到液性密度影, 心脏不大。心电图示: 窦性心律, 心率75次/min, 不完全右束支传导阻滞。血尿常规检查均正常, 肝肾功能及凝血功能均未见异常, 血结核抗体阳性, 痰高压法查结核菌阴性, 痰结核分支杆菌rPOB基因检测阳性, 利福平敏感。初步诊断“双肺继发性肺结核”。

入院后常规HRZE方案抗结核治疗, 异烟肼0.3 g/次,1次/d；利福平0.45 g/次, 1次/d；吡嗪酰胺0.75 g/次,2次/d；乙胺丁醇0.75 g/次, 1次/d, 口服, 抗结核治疗, 治疗10 d患者症状消失, 复查B超未见胸腔积液, 血常规正常,血常规示白细胞(WBC)7.39×109/L, 中性粒细胞(N) 55.5%,淋巴细胞(L) 32.5%, 红细胞(RBC)4.76×109/L, 血小板计数(PLT)368×109/L, 血小板压积0.193%。血肝功肾功, 凝血功能均正常。治疗20 d后(2017年4月5日)患者自觉有心悸症状2 d, 无胸闷、胸痛、气短、咳嗽症状。复查心电图示：心率75次/min, 窦性心律, 完全右束支阻滞, 24 h动态心电图示：室性早搏6次, 占总心搏＜1%(每小时＜1次), 未见室性连发, 未见成对室早, 未见室性二联律, 三联律。室上性早搏181次/min, 占总心搏＜1%, 有1阵室上速, 未见成对室上性早搏, 平均心率81次/min, 最慢心率57次/min, 最快心率143次/min。查体发现双下肢出现密集的米粒状红色皮疹,压之不褪色, 无明显瘙痒症状, 右足第2趾出现血泡, 周围有淤血。急查血常规示：WBC 7.34×109/L, N 49.9%, L 36.9%,RBC 4.56×109/L, PLT 79×109/L, 血小板压积0.064%。心肌酶谱：乳酸脱氢酶(LDH) 224 U/L, 肌酸激酶(CK)119 U/L, 肌激酶同工酶(CK-MB)5 U/L, 羟丁酸脱氢酶(HBDH)210 U/L。凝血功能：凝血酶原时间(PT)11.69 s, 活化部分凝血活酶时间(APTT)22.1 s, 凝血酶时间(TT)10.14 s。考虑药物免疫性血小板减少性紫癜可能, 立即停用所有的抗结核药物, 地塞米松5 mg静脉推注, 复合辅酶静脉滴注, 扑尔敏10 mg抗过敏,维生素C, 维生素B6静脉滴注, 4 d后患者心悸症状消失, 皮疹消退, 局部有少许褐色色素沉着, 水泡缩小。复查血常规示：WBC 10.96×109/L, N 60.3%, L 30.9%, RBC 4.54×109/L ,PLT 206×109/L, 血小板压积0.164%。5 d后症状完全消失。7 d后2017年4月13日在经过患者的知情同意后, 签署药物治疗风险告知书后, 逐一加用抗结核药物, 每一种药物试用3～4 d, 顺序是异烟肼, 后乙胺丁醇, 再次吡嗪酰胺, 均无异常, 在加用利福平时, 给予0.1 g口服, 口服3 h, 再次出现皮肤瘙痒, 右大腿及肩部出现有米粒状红色皮疹形成, 右腿局部有小水泡形成约2 cm×2 cm左右, 无发热。急查血常规：WBC 10.77×109/L, N 62.4%, L 29.7%, RBC 4.64×109/L, PLT 57×109/L, 血小板压积0.047%, 血红蛋白(Hb) 151 g/L。心肌酶谱：LDH 226 U/L。凝血功能：PT 9.88 s, APTT 28.40 s, TT 9.88 s, 立即停用利福平, 地塞米松10 mg静脉推注, 扑尔敏10 mg注射, 患者第2天症状减轻, 第3天明显好转, 第5天只留有少许色素沉着。复查血常规：WBC 9.04×109/L, N 54.4%, L 34.5%, RBC 4.76×109/L, Hb 156 g/L, PLT 214×109/L,血小板压积0.164%。在后期的抗结核药物治疗期间未再使用利福平, 多次复查血常规, PLT均正常。目前患者病情稳定,已经出院。

2 讨论

利福平是利福霉素SV的人工半合成品, 抗菌谱广且作用强大, 对静止期和繁殖期的细菌均有作用, 为全杀菌剂, 是抗结核治疗首选药物。

药物免疫性血小板减少性紫癜［2］：因机体对某些致敏物质(药物)产生变态反应, 导致毛细血管脆性及通透性增加,血液外渗, 产生紫癜, 黏膜及某些器官出血。同时伴发血管神经性水肿等表现。PLT减少(＜100×109/L)。

利福平为半抗原引发过敏反应的较多, 过敏反应与剂量和疗程无关, 多发生在用药2个月内［3］。利福平所致血小板减少性紫癜, 发生的机制认为抗原抗体介导的体液免疫反应［3,4］, 即Ⅱ型过敏反应(细胞毒型)和Ⅲ型过敏反应(免疫复合物型)。利福平或利福喷丁具有抗原性, 作为半抗原进入体内后, 刺激机体产生相应的抗体, 与循环中免疫球蛋白(Ig)G, IgM或IgA的抗体结合后形成完全抗原, 并与其形成抗原抗体复合物吸附在血小板表面, 在补体作用下破坏药物血小板复合物, 细胞溶解, 从而导致血小板减少。另外长期大量应用某些抗结核药物导致发生药物中毒反应, 直接引起血小板破坏, 使其减少。

利福平引起心悸症状考虑为Ⅲ型过敏反应, 利福平作为半抗原与循环中IgG抗体结合, 形成可溶性的免疫复合物,大分子的免疫复合物被单核巨噬细胞吞噬清除, 小分子免疫复合物经肾脏滤过排除体外, 中等量大小可溶性免疫复合物随血液沉积于各器官的毛细血管基底膜, 然后激活补体, 吸引中性粒细胞集聚［5,6］。中性粒细胞吞噬复合物后释放溶酶体酶、蛋白水解酶、胶原酶、弹力纤维酶等, 这些酶的作用结果导致血管临近组织的损伤。如肝、肾、心肌组织损伤。出现心悸, 心律失常。

本文患者在抗结核治疗20 d后, 出现心悸、双下肢皮肤瘀点、瘀斑、有血泡及血肿形成。检查发现室上性早搏, 血小板减少, 考虑为过敏反应, 出现血小板减少时, 无上呼吸道感染史, 无发热、寒战、乏力和肝脾肿大, 凝血功能正常,既往无其他疾病史, 停药后抗过敏恢复, 再次用药随即出现,血小板骤降, 排除血液系统疾病和心脏疾病, 考虑为药物性所致, 后证明利福平过敏所致。再次用药没有出现心悸症状,考虑用药量少, 时间短有关。

疑利福平引起的过敏反应, 恢复后再试用利福平时, 应当特别慎重, 避免引起严重的不良反应。已经明确的, 就不再使用, 利福平间歇用药更易发生过敏反应。免疫调节剂在结核病炎症反应的高峰期得到有效的控制之前使用, 可增加过敏性炎性损伤的发生。因此, 在临床工作中详细告知药物不良反应, 抗结核化疗期间, 定期复查血常规, 肝肾功等。药物不良反应高危人群抗结核治疗个体化。