临床药师参与急性早幼粒细胞白血病患儿化疗方案的制订和药学监护

陶兴茹，段彦彦，刘晓玲

(郑州大学附属儿童医院/河南省儿童医院/郑州儿童医院药学部，河南 郑州450000)

急性早幼粒细胞白血病(acute promyelocyte leukemia，APL)是一种有着特异基因与染色体核型改变的特殊类型急性白血病，常因凝血功能严重异常引起颅内出血而具有较高的早期死亡率，一度被认为是最凶险的急性白血病[1]。儿童APL发生率低，其患者数仅占儿童急性髓系白血病患者的10%[2]。自1988年我国学者在国际上首先成功应用全反式维甲酸(all trans retinoic acid，ATRA)治疗APL以来，临床上APL获得完全缓解成为可能。Gianni 等[3]将ATRA与三氧化二砷(arsenic trioxide，ATO)联合用于APL的细胞实验研究结果显示，上述2种药物联合应用具有协同促分化作用，可增强药物间的敏感性。但维甲酸应用过程中易引起维甲酸综合征，亚砷酸可引起心脏毒性等不良反应，特别是同时应用蒽环类化疗药时会增加患儿的不良反应[4]。现将临床药师参与1例APL患儿联合应用维甲酸、蒽环类化疗药与亚砷酸治疗的方案制订和用药监护过程介绍如下。

1 病例资料

某13岁男性患儿，体质量62.5 kg，身高178 cm，体表面积1.76 m2。3周余前，患儿在无明显诱因下左膝盖出现1块瘀斑，约2.0 cm×1.5 cm大小，压之不褪色，未高出皮面，无局部红肿热痛，未予治疗，瘀斑自行消退。10余日前，发现四肢皮疹，呈针尖样，未高出皮面，压之不褪色，非对称性，无明显瘙痒，未重视。1 d前，于当地医院就诊，血常规检查结果提示，白细胞计数2.1×109/L，中性粒细胞绝对值0.48×109/L，血红蛋白99 g/L，血小板计数46×109/L，超敏C反应蛋白1 mg/L。现患儿无发热、咳嗽咳痰、心慌气促、鼻衄及乏力，四肢可见散在瘀点瘀斑，为进一步诊治，于2017年4月16日入院。入院体格检查：体温37.0 ℃，心率90次/min，呼吸20次/min，血压(收缩压/舒张压)129/61 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)；神志清，精神可，呼吸平；右侧颌下可见1颗肿大淋巴结，约1.0 cm×0.5 cm大小，左腋下可扪及数颗淋巴结，最大约蚕豆大小；四肢可见散在瘀点瘀斑，咽部无充血；双肺呼吸音清，未闻及啰音；心律齐，各瓣膜未见明显杂音；腹平软，肝脾肋下未扪及明显肿大；神经系统检查未见明显阳性病理征。入院诊断：“血三系减少待查：再生障碍性贫血？急性白血病？”。

2 主要治疗经过

入院当日，患儿白细胞计数2.10×109/L，中性粒细胞绝对值0.48×109/L，血小板计数46×109/L，纤维蛋白原0.67 g/L，上述指标水平均较低，存在较高的出血风险，给予酚磺乙胺注射液、氨甲苯酸注射液止血，输注人纤维蛋白原、血小板等对症处理。行骨髓穿刺检查，结果显示，APL(M3型)骨髓象，确诊为“APL(M3型，低危组)”。2017年4月17日，给予维A酸片1次25 mg，口服，1日2次，诱导缓解治疗，根据患儿耐受程度逐渐增加剂量至1次20 mg，1日3次[35 mg/(m2·d)]；同时给予醋酸泼尼松片预防维甲酸综合征。治疗过程中，患儿白细胞计数逐渐升高，于2017年4月25日(使用维甲酸第9日)达最高，为118×109/L。2017年4月25、27及28日分别给予伊达比星10 mg/d降低白细胞计数；化疗前给予盐酸昂丹司琼注射液8 mg，临时用1次，止吐辅助治疗。为预防化疗过程中出现肿瘤溶解综合征，2017年4月27日给予别嘌醇片1次0.2 g，口服，1日3次，防止高尿酸血症。2017年4月29日，患儿融合基因筛查结果显示，PML/RARa(bcr1)融合基因阳性，开始静脉滴注ATO 0.15 mg/(kg·d)化疗。患儿白细胞计数仍较高。2017年5月1日再次给予伊达比星降低白细胞计数。临床药师考虑伊达比星和ATO均存在心脏毒性，联合应用时会增加心脏毒性，建议医师当日暂停使用ATO。化疗期间，患儿出现口炎、口腔黏膜溃疡，给予制霉素甘油、复方氯己定含漱液及维生素E胶丸对症处理。2017年5月8日，患儿出现胸闷，心肌酶肌酸激酶同工酶(CK-MB)水平升高，心电图检查显示出现T波改变，考虑心脏受损，依次给予复合辅酶、果糖二磷酸钠口服液、维生素C注射液、左卡尼汀注射液及辅酶Q10片保心治疗。为预防白血病细胞中枢浸润感染，2017年5月10日，给予阿糖胞苷0.05 g、甲氨蝶呤12.5 mg和地塞米松5 mg鞘内注射。经过治疗，患儿白细胞计数、中性粒细胞绝对值逐渐下降。2017年5月15日，患儿白细胞计数1.76×109/L，中性粒细胞绝对值0.38×109/L，处于粒细胞缺乏状态，体温升至38.6 ℃，出现咳嗽咳痰，细胞因子流式测定提示白细胞介素4、白细胞介素6水平明显升高，给予头孢哌酮舒巴坦1次2.67 g，静脉滴注，每8 h给药1次，抗感染治疗。2017年5月19日，患儿体温降为正常，改为头孢地尼胶囊序贯抗感染治疗。经对症治疗，患儿胸闷消失，心肌酶及心电图恢复正常，口腔黏膜好转，白细胞计数、中性粒细胞绝对值逐渐升高。2017年5月29日，ATO化疗第1个疗程结束，患儿一般状态可，予以出院。

3 用药分析与药学监护

在化疗过程中，临床药师根据患儿的具体情况制订了监护目标。首先，关注患儿用药后是否出现不良反应，监测药品用法与用量；其次，监测药物相互作用，协助临床医师制订治疗方案；最后，做好用药教育和咨询工作。

3.1 维A酸致不良反应的药学监护

APL是髓系细胞白血病的特殊亚型，发病时大量的早幼粒细胞存在于骨髓及外周血中，常因凝血功能严重异常引起颅内出血，预后差[1]。维A酸可诱导异常早幼粒细胞逐渐分化，并纠正其凝血功能异常，有效降低颅内出血的风险[5]。APL治疗指南推荐维A酸的给药剂量为25～45 mg/(m2·d)[6]。该药常引起黏膜损伤、唇炎、头痛、头晕、肝损伤及白细胞增多，特别是可能出现危及生命的维甲酸综合征等不良反应。研究结果显示，维甲酸综合征仅发生在初次诊断为APL患者接受ATRA和(或)ATO诱导治疗的过程中[7]。该患儿为初次诊断，临床药师建议维A酸从小剂量开始应用，根据患儿耐受情况逐渐增加至推荐剂量，同时给予醋酸泼尼松片预防维甲酸综合征。应用维A酸第6日，患儿出现口腔黏膜溃疡、唇炎，白细胞计数逐渐升高，最高达118×109/L。临床药师考虑与维A酸所致不良反应有关，协助医师制订了治疗方案，参照指南给予伊达比星降白细胞治疗以及制霉菌素甘油、复方氯己定含漱液和维生素E胶丸等对症处理。治疗15 d后，患儿白细胞计数降为正常，口腔黏膜溃疡好转，未出现危及生命的维甲酸综合征。

3.2 化疗药致心脏毒性的药学监护

药物性心脏毒性的临床表现主要为心悸、胸闷、呼吸困难、心电图异常、左心室射血分数下降及心肌酶谱的变化，甚至可引起心力衰竭。该患儿应用的化疗药中存在心脏毒性的有伊达比星和ATO。

伊达比星属于蒽环类药物，可引起脱发、骨髓抑制和心脏毒性等，其中心脏毒性最严重。近年来，一系列研究结果表明，低剂量蒽环类药物也可能引起心脏毒性[8]。因此，蒽环类药物没有绝对的“安全剂量”。越来越多的研究结果证实，蒽环类药物对心脏的器质性损害从第1次应用时就有可能出现[9]，呈进行性加重，且不可逆[10]。大量高级别循证医学证据表明，右丙亚胺是唯一可以有效预防蒽环类药物所致心脏毒性的药物[11]。2005年美国心脏病学会/美国心脏协会《成人慢性心力衰竭诊断治疗指南》中指出，右丙亚胺用于预防蒽环类药物心脏毒性，而非用于治疗蒽环类药物导致的心力衰竭、心肌病等。我国《蒽环类药物心脏毒性防治指南(2013年版)指出，其他的心脏保护剂，包括辅酶Q10、左卡尼汀、N-乙酰半胱氨酸、抗氧化剂(维生素C、维生素E等)及其他铁螯合剂(如去铁胺、乙二胺四乙酸)等，或许也具有一定的心脏保护效果，但用于防治蒽环类药物所致心脏毒性尚需进一步研究[12]。ATO的心脏毒性主要表现为心电图的改变，如Q-T间期延长、窦性心动过速[13]。其特征为：最易发生在治疗第1～2周且初次治疗者，有基础心脏病、蒽环类药物化疗史及合并糖尿病、贫血和低钾血症时，心脏毒性反应相对较重；临床上对砷剂的心脏毒性没有特异性疗法，常规采用静脉注射维生素C减轻心脏毒性[14]。

该患儿维A酸应用过程中白细胞计数较高，给予伊达比星。临床药师建议给予右丙亚胺预防蒽环类药物的心脏毒性，医师未予采纳。2017年4月29日开始静脉滴注ATO化疗。由于患儿白细胞计数仍较高，2017年5月1日再次给予伊达比星降白细胞治疗。临床药师考虑伊达比星和ATO均有心脏毒性，且未给予右丙亚胺预防心脏毒性；患儿化疗初期出现血钾水平降低，也增加了心脏毒性的风险。建议医师于应用伊达比星的当日停用ATO，医生采纳。应用ATO的第8日，患儿开始出现胸闷，心率增快达142次/min，心电图显示T波改变，心肌酶CK-MB升高，心脏B超和心肌标志物+N末端B型利钠肽原均未见异常，提示出现心功能受损。先后给予复合辅酶、果糖二磷酸钠口服液、维生素C注射液及辅酶Q10片等保心治疗。经对症治疗，患儿胸闷消失，心肌酶及心电图恢复正常，口腔黏膜好转。

3.3 化疗后粒细胞缺乏状态伴发热的药学监护

骨髓抑制是化疗药常见的严重不良反应，主要表现为外周血白细胞计数和血小板计数降低。患儿开始化疗后，临床药师每日监测患儿血常规，评价骨髓抑制情况。化疗后第15日，患儿出现发热，体温38.6 ℃，咳嗽咳痰，白细胞计数1.76×109/L，中性粒细胞绝对值0.38×109/L，处于粒细胞缺乏状态，细胞因子流式测定白细胞介素4、白细胞介素6水平明显升高。《中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床应用指南(2016年版)》指出，对于粒细胞缺乏状态伴发热的患儿，强烈推荐尽早经验性应用抗菌药物治疗[15]。医师给予头孢哌酮舒巴坦1次2.67 g，静脉滴注，每8 h给药1次，抗感染治疗。治疗4 d后，患儿体温降为正常。临床药师建议改为抗菌谱相似的头孢地尼胶囊口服序贯抗感染治疗3 d，医师采纳。经过治疗，患儿粒细胞缺乏状态逐渐改善。

3.4 用药教育

化疗期间，临床药师对患儿进行了必要的用药监护、用药教育和出院教育。因患儿早幼粒细胞白血病出血风险较高，治疗过程中应密切监测血常规及凝血谱。患儿应用维A酸、伊达比星和ATO化疗，临床药师告诉患儿及家属用药后可能会出现恶心、呕吐、腹泻及食欲减退等不良反应，化疗前已给予止吐药，建议患儿少食多餐，进食易消化、高蛋白和富含维生素的食物，以增强食欲、增加热量，改善自身营养状况[16]；可能出现口腔黏膜炎，嘱患儿勤漱口，注意口腔清洁护理，预防感染。临床药师定期监测患儿心电图、心肌标志物及血常规，评价其心脏功能及骨髓抑制情况。再次告诉家属及患儿，伊达比星为细胞毒性药物，应用后可能出现脱发，多数是可逆的；伊达比星给药1～2 d后尿液可能出现红染，嘱家属和患儿出现上述症状时无需惊慌，及时告诉医护人员进行对症处理。

综上所述，本案例中，临床药师与医师密切合作，参考相关临床指南、文献及各化疗药的特点，协助医师共同制订化疗方案；在治疗过程中，对化疗药可能引起的黏膜损伤、骨髓抑制、胃肠道反应及心脏毒性等不良反应进行监测，对可能出现的不良反应给予预防，防止严重不良反应的发生，确保了患儿的用药安全；还对患儿就化疗药使用注意事项、不良反应预防等进行用药教育，提高了患儿的用药依从性。另外，临床药师也通过临床实践，提升了对疾病的分析能力和药学服务水平，充分发挥了其在疾病诊治过程中的作用。