临床药师参与脓毒性休克患者抗感染的治疗实践

朱 洁，袁 冬，刘素琴

(1.江苏大学附属金坛医院药剂科，江苏 常州 213200；2.江苏大学附属金坛医院ICU，江苏 常州 213200)

脓毒症是指宿主对感染的反应失控导致危及生命的器官功能衰竭。脓毒性休克为脓毒症的一种形式，是指脓毒症患者尽管进行了充分的液体复苏仍存在持续的低血压，需要使用升血压药物维持平均动脉压至65 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)以上，血乳酸至2 mmol/L以上。脓毒症以及脓毒症休克是危重症领域的重大难题，病死率高。抗菌药物治疗是脓毒症治疗的关键，并直接影响患者的预后[1]。现结合1例脓毒性休克患者的抗感染治疗，探讨临床药师在治疗团队中的作用。

1 病例资料

某54岁女性患者，体质量指数22 kg/m2。患者于8 h前无明显诱因突然出现中上腹疼痛，为持续性绞痛，迅速波及全腹，疼痛难忍，面色苍白，无出冷汗、放射痛，有恶心、呕吐，呕吐物为胃内容物，蜷曲体位腹痛有改善。8 h以来腹痛逐渐加重，为求诊治来江苏大学附属金坛医院(以下简称“我院”)。立位腹部X线检查结果提示，胃肠道穿孔可能。急诊拟以“消化道穿孔”收住入院。入院体格检查：体温38.5 ℃，脉搏72次/min，呼吸18次/min，血压(收缩压/舒张压)79/53 mm Hg。辅助检查：白细胞计数3.8×109/L，中性粒细胞百分比49.6%，降钙素原79.95 mg/L。入院当日，患者在急诊气管插管全身麻醉下行剖腹探查术。术中见乙状结肠有一约5 cm纵形破口，周围粪块淤积，盆腔内布满脓苔，结肠肠腔内可及大量粪块。考虑腹腔内污染极重，决定行乙状结肠修补+降结肠造瘘术+腹腔冲洗引流术。术中诊断：感染性休克；乙状结肠破裂；弥漫性腹膜炎。手术顺利，出血少，术后转重症加强护理病房(intensive care unit，ICU)。

2 主要治疗经过与药学监护

患者术后转入ICU，立即经验性予以美罗培南1 g，静脉滴注，每8 h给药1次+万古霉素1 g，静脉滴注，每12 h给药1次，抗感染治疗。第3日，患者体温38.1 ℃，保留腹腔引流管在位通畅，引出少许淡血性液体；血气分析结果显示，pH 7.320，二氧化碳分压41.00 mm Hg，氧分压124.00 mm Hg，乳酸4.6 mmol/L；血常规检查结果显示，白细胞计数14.8×109/L，中性粒细胞百分比90.3%，降钙素原64.42 ng/ml；超敏C反应蛋白403.00 mg/L，肌酐84 μmol/L。第5日，患者腹腔引流管在位通畅，引出少许淡血性液体；降钙素原31.32 ng/ml；超敏C反应蛋白253.00 mg/L；血常规检查结果显示，白细胞计数7.9×109/L，中性粒细胞百分比76.9 %；万古霉素谷浓度12.4 mg/L；痰培养、血培养和腹腔引流液培养均未有细菌生长。医师与临床药师商量，鉴于患者病原学检查仍不明确，但感染指标呈下降趋势，因此，抗感染方案暂时不予调整。第9日，患者仍有发热，体温38.5～39.9 ℃，呼吸音粗，白细胞计数15.8×109/L，降钙素原7.35 ng/ml，超敏C反应蛋白233.00 mg/L；CT检查提示，两下肺炎症；痰培养结果显示，多重耐药鲍曼不动杆菌。停用美罗培南，换用替加环素100 mg，静脉滴注，每12 h给药1次+卡泊芬净首剂70 mg，后50 mg，静脉滴注，1日1次。第11日，患者体温最高38.2 ℃；血气分析结果显示，pH 7.510，二氧化碳分压30.00 mm Hg，氧分压155.00 mm Hg，乳酸1.9 mmol/L；白细胞计数13.1×109/L，中性粒细胞百分比72.5%，降钙素原7.82 ng/ml；痰培养再次报多重耐药鲍曼不动杆菌生长。结合患者体温和感染指标的变化，临床药师建议停用万古霉素，加用头孢哌酮舒巴坦3 g，静脉滴注，每8 h给药1次，医师采纳。第15日，患者近日体温有下降趋势，腹部体征明显减轻，但感染指标仍偏高，转入普通病房继续抗感染治疗。

3 讨论

该患者乙状结肠破裂，弥漫性腹膜炎，腹腔感染情况较重导致感染性休克。根据《脓毒症与脓毒性休克国际指南》(2016版)[2]，对于此类患者，推荐：(1)早期复苏。对脓毒症诱导的低灌注，在开始的3 h内，给予至少30 ml/kg的晶体液；在完成初始液体复苏后，需要反复评估血流动力学状态以指导进一步的液体使用。(2)应用血管活性药物去甲肾上腺素，以确保患者平均动脉压≥65 mm Hg。(3)抗微生物治疗。在识别脓毒症或者脓毒性休克后1 h内尽快启动静脉给予抗菌药物；对于表现为脓毒症或者脓毒性休克的患者，指南推荐经验性使用一种或几种广谱抗菌药物进行治疗，以期覆盖所有可能的病原体。(4)感染源的控制。对怀疑引起感染性休克的感染灶，应在成功进行初始复苏后尽快控制；对大多数病例的目标是诊断明确后不超过6～12 h。本案例中，及时的手术对患者腹腔感染源的控制干预也为后续治疗奠定了良好的基础。

3.1 早期经验性抗感染方案

该患者感染源在腹腔，系乙状结肠破裂导致的弥漫性腹膜炎，感染情况较重，属于重度社区获得性腹腔感染，根据2010年美国感染病学会(infectious disease society of America，IDSA)《复杂腹腔感染诊治指南》，来源于远端小肠、结肠及阑尾的腹腔感染，其致病菌可以是革兰阴性需氧菌和专性厌氧菌，其中仍以肠杆菌科最为常见，肠球菌感染也不能排除。因此，针对该患者，经验性抗感染要覆盖革兰阴性肠杆菌和革兰阳性球菌，并尽可能选择可以覆盖厌氧菌的抗菌药物[3]。除了覆盖病原菌，还需选择在感染部位组织浓度高的抗菌药物。临床药师查阅相关资料得知，美罗培南的胆汁/血药浓度比为0.3～3，表明其在腹腔的穿透性良好[4]。研究结果显示，对于继发腹膜炎的感染性休克患者，当最小抑菌浓度为4 mg/L时，美罗培南1 g，静脉滴注，每8 h给药1次的方案能获得理想的达标率[5-7]。该患者目前肌酐清除率为58.8 ml/min，不需要调整剂量。因此，临床药师与医师商量决定选用美罗培南1 g，静脉滴注，每8 h给药1次+万古霉素1 g，静脉滴注，每12 h给药1次联合抗感染治疗。

3.2 第二阶段抗感染方案的调整

第9日，患者再次高热，白细胞计数15.8×109/L，提示感染情况控制不佳。医师与临床药师共同分析，原因可能是：(1)抗菌药物不能覆盖致病菌，患者2次痰培养提示多重耐药鲍曼不动杆菌生长。(2)存在感染病灶(如脓肿)，且感染病灶没有得到有效清除。该患者B超检查一直提示有腹腔积液，但肠积气，穿刺引流难度大，如果病灶不能清除或引流不畅，感染也很难控制。(3)抗菌药物使用剂量不足或方法有欠缺，可以酌情加大抗菌药物的剂量或增加使用次数，必要时可多种抗菌药物联合应用。(4)出现新的院内感染。由于患者一直气管插管，呼吸机辅助呼吸，第9日CT检查提示两下肺炎症，痰培养提示多重耐药鲍曼不动杆菌。结合患者临床症状和实验室指标，考虑患者目前存在多重耐药鲍曼不动杆菌肺部感染。近年来的研究结果表明，替加环素联合头孢哌酮舒巴坦治疗多重耐药鲍曼不动杆菌的临床有效率较高，是一种值得推广的抗感染方案[8-9]。因此，临床药师与医师商量，将美罗培南换为替加环素，并增加抗真菌药注射用醋酸卡泊芬净。

3.2.1 替加环素的剂量选择：替加环素的常规使用剂量为首剂100 mg，之后50 mg，每12 h给药1次。该患者感染情况较重。临床药师查阅资料，1项全球性临床多中心、随机双盲研究结果显示，加倍剂量替加环素的临床疗效优于常规剂量，提示加倍剂量应用替加环素可以提高危重患者的抗感染疗效[10]；2项队列研究报道，Meta分析结果显示，与常规剂量替加环素(50 mg，每12 h给药1次)单药或联合其他抗菌药物治疗相比，超剂量替加环素(>50 mg，每12 h给药1次)单药或联合其他抗菌药物治疗的临床有效率和治愈率都有所提高[11-12]。因此，给予该患者替加环素首剂200 mg，之后100 mg，每12 h给药1次。

3.2.2 抗真菌治疗的必要性：2010年念珠菌病诊治策略高峰论坛《念珠菌病诊断与治疗：专家共识》指出，发生侵袭性念珠菌病的主要危险因素包括念珠菌定植、接受广谱抗菌药物治疗、使用中央静脉导管、全胃肠外营养、胃肠道手术、住院时间延长及糖尿病等。该患者存在多种真菌感染的高危因素，根据《2016年IDSA念珠菌病管理临床实践指南》，对于具有临床危险因素和存在感染性休克症状的患者，应尽早启动经验性抗真菌治疗。该患者属于ICU非中性粒细胞减少症疑似念珠菌感染患者，指南推荐首选的经验性治疗方案为棘白菌素类药物。因此，给予患者注射用醋酸卡泊芬净首剂70 mg，之后50 mg，1日1次。

3.3 多重耐药鲍曼不动杆菌感染的治疗

头孢哌酮舒巴坦、碳青霉烯类药物及多黏菌素是治疗鲍曼不动杆菌严重感染的主要药物，但近年来鲍曼不动杆菌对头孢哌酮舒巴坦、碳青霉烯类药物的耐药率不断升高，ICU病房的耐药问题更为突出[13]。多粘菌素由于潜在的肾脏毒性和神经毒性，在我院几乎不会被选用，因此，替加环素成为抗多重耐药鲍曼不动杆菌感染的重要选择。多项研究结果表明，替加环素对耐药鲍曼不动杆菌有着较高的体外抗菌活性。但有实验发现，单一使用替加环素会导致细菌对替加环素的敏感性降低甚至出现耐药菌[14]。2012年《中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识》[15]中也指出，对于耐药的鲍曼不动杆菌，建议联合用药。舒巴坦具有抗不动杆菌属细菌的作用，故含舒巴坦的复方制剂对不动杆菌具有良好的抗菌活性，舒巴坦的常用剂量为4.0 g/d；对于多重耐药鲍曼不动杆菌感染，国外推荐可增至6.0 g/d，甚至8.0 g/d，分3～4次给药。该患者2次痰培养提示多重耐药鲍曼不动杆菌，结合肺部感染体征及影像学证据，临床药师建议增加头孢哌酮舒巴坦3 g，每8 h给药1次，医师采纳，并决定停用万古霉素。第11日，抗感染方案调整为替加环素100 mg，每12 h给药1次+头孢哌酮舒巴坦3 g，每8 h给药1次+卡泊芬净50 mg，1日1次。之后患者体温、感染指标都有降低。

综上所述，脓毒性休克是ICU常见危重病，早期经验性抗感染治疗和对感染灶的控制及清除是治疗的关键。临床药师全程参与治疗，对指南的掌握、药物的正确选择、适宜的剂量和正确的给药途径都是有效治疗的关键。临床药师需要不断积累知识，才能在以后的药物治疗过程中，发挥药学专长，协助医师决策，为患者制订个体化药物治疗方案，促进合理用药。