复方磺胺甲唑在人类免疫缺陷病毒感染者中不良反应的研究进展Δ

曹明雪，赵庆国

(解放军第302医院药学部，北京 100039)

获得性免疫缺陷综合征(acquired immunodeficiency syndrome，AIDS)是由人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)感染引起的，造成感染者免疫功能部分或完全丧失，CD4+T淋巴细胞减少，继而发生各种机会性感染或严重并发症而导致死亡的传染性疾病。在预防和治疗AIDS患者机会性感染的药物中，复方磺胺甲唑(sulfamethoxazole and trimethoprim，SMZ-TMP)毒性小、价格低，被临床应用广泛。但SMZ-TMP的不良反应较多，尤其是用于HIV阳性患者时。目前，SMZ-TMP引起不良反应的机制尚不明确，在临床用药过程中发挥治疗作用的同时，其所致不良反应可能严重危害患者的身体健康。现对SMZ-TMP在HIV感染者中不良反应的研究进行综述，旨在为临床用药提供依据。

1 SMZ-TMP在HIV感染者中的不良反应发生概率

SMZ-TMP较常见不良反应包括胃肠道(恶心、呕吐)和皮肤(皮疹和瘙痒)不良反应，非HIV感染者对SMZ-TMP的耐受性一般较好，约6%～8%的患者会发生不良反应[1-3]。而HIV感染者的使用SMZ-TMP的不良反应发生率高达25%～50%，其中很多为严重的不良反应[1，4]。一项针对1121例接受SMZ-TMP治疗的住院患者的前瞻性研究发现，仅91例(占8%)患者发生不良反应，其中42例为皮肤表现(皮疹、荨麻疹或瘙痒症)，38例为胃肠道不适[5]。Kovacs等[6]对肺孢子菌肺炎(pneumocystis carinii pneumonia，PCP)患者病历的回顾性分析发现，34例AIDS患者中，有22例(占65%)发生不良反应。

许多研究者认为，接受治疗的HIV感染者使用SMZ-TMP预防PCP的不良反应发生率有所升高[7]。在这些患者中，有50%～100%发生不良反应，并且严重程度足以使患者停止药物治疗。此外，皮肤反应的总体发生率为37%～50%。有学者认为，不良反应发生率高与药物反应的不同标准和剂量方案的差异有关，SMZ-TMP的不良反应通常可通过停药来处理，然而，当SMZ-TMP作为一线治疗时，如治疗AIDS合并PCP感染时，在不良反应不危及生命的情况下，可能需要继续使用SMZ-TMP治疗[8]。

2 SMZ-TMP在HIV感染者中的不良反应表现

SMZ-TMP在HIV感染者中最常见的不良反应为皮疹；此外，对于长时间用药的人群，可能会出现叶酸缺乏、高铁血红蛋白血症(新生儿)、白细胞减少症、血小板减少症和粒细胞减少症，而后两者可导致致命的临床后果[9-10]，且低凝血酶原血症和药物诱导的血小板减少症已有报道。亚叶酸治疗可有效预防和治疗甲氧苄啶(trimethoprim，TMP)的抗叶酸作用，并且TMP的抗菌效力不受影响(除外肠球菌)。HIV感染者可能发生药物引起的低血糖症和横纹肌溶解综合征，急性腮腺炎也有可能发生。单独使用TMP或应用SMZ-TMP可引起前葡萄膜炎和视网膜出血，同时伴随具有可逆性的近视和闭角型青光眼。在AIDS患者中，SMZ-TMP的再暴露可引起过敏性反应和弥漫性肺浸润伴低血压。

危及HIV感染者和老年人生命的SMZ-TMP所致不良反应包括中性粒细胞减少症、全身性过敏反应和少见的严重皮肤反应，包括史-约综合征、剥脱性皮炎及中毒性表皮坏死松解症[11]。另外，高钾血症是另一种可能危及患者生命的不良反应，其原因是TMP阻断集合管钠通道(与保钾利尿剂阿米洛利引起的作用相似)；该不良反应最常发生于接受大剂量TMP-SMX治疗的HIV感染者[12]，但对于非HIV感染者，正常剂量亦可导致血浆钾离子浓度轻度升高[13-14]。

3 SMZ-TMP在HIV感染者中的不良反应发生机制相关研究

对于HIV感染者，PCP是重要的机会性感染，临床一般建议使用高剂量的SMZ-TMP治疗：TMP 20 mg/kg和磺胺甲唑(sulfamethoxazole，SMZ)100 mg/kg。然而，治疗过程中发现，与其他患者相比，SMZ-TMP在AIDS患者中的不良反应发生率(40%～80%)明显更高[15]。SMZ-TMP在HIV感染者中的不良反应发生率升高的原因尚存在争议。

3.1 TMP血清浓度与不良反应的发生关系

有研究认为，TMP血清浓度与不良反应的发生密切相关，但是否取决于血清TMP浓度，目前仍存在争议[16]。AIDS患者的TMP血清浓度>25 mg/L可能与白细胞减少症有关，而且调低剂量使其血清浓度维持在5～8 mg/L可能会降低骨髓抑制的风险，同时保持抗菌疗效。一些研究结果表明，TMP与氨苯砜联合治疗时，患者的血清TMP水平比使用TMP与SMZ联合治疗的患者高48%，但是不良事件在TMP+SMZ组患者中更为常见。TMP可抑制二氢叶酸还原酶，并可导致叶酸储备不足的患者发生巨幼细胞性贫血和中性粒细胞减少症。一些血清叶酸浓度正常患者的骨髓中，仍可存在巨幼细胞改变。然而，另外一些研究中未能发现巨幼细胞改变或未报道亚叶酸治疗的益处。Outwater等[17]发现了可以解释这种血液学改变的特别机制，在未经治疗的HIV感染者中发现了抗多形核细胞的抗体，其随着使用SMZ-TMP治疗AIDS患者中的中性粒细胞减少程度而增加。因此，无充分的数据证实TMP是产生不良反应的主要原因，但也不能排除其有部分作用。

3.2 SMZ血清浓度与不良反应的发生关系

SMZ的血清浓度与其在AIDS患者中所致不良反应发生的相关性也存在争议。一些研究者并不认为SMZ的高血清浓度是促成因素，而其他研究者却支持上述观点。另外，有学者认为可能存在其他更为重要的机制，如磺胺类代谢产物的形成。

在肝脏中，SMZ经由N-乙酰转移酶(50%～70%)和细胞色素P450系统(10%～15%)代谢为3种代谢产物，同时，也可以在N4位被氧化形成羟胺衍生物[17]。该活性中间代谢产物的生成速率可能受母体化合物乙酰化速率的影响，这表明乙酰化状态是重要的过程。另外，遗传差异也可能影响反应性代谢产物的生成速度。羟胺代谢物是一种亲电子反应性化合物，可以与巨球蛋白共价结合，在被排泄到尿液前，必须被谷胱甘肽清除。体外研究结果表明，与非过敏个体相比，羟胺代谢物对具有磺胺类药物过敏史患者的淋巴细胞毒性增加。羟胺衍生物与谷胱甘肽或N-乙酰半胱氨酸结合后，细胞毒性减少。由于这些亲电物质具有结合巨球蛋白的能力，因此，羟胺衍生物可能具有直接的细胞毒性作用。这个过程可能会导致半抗原形成，从而刺激免疫反应。通过谷胱甘肽清除羟胺衍生物，对于预防上述共价结合和细胞毒性可能具有关键意义。超敏反应可能是由于活性代谢物的产生增加以及组织对这种物质解毒能力降低所致。

谷胱甘肽是体内重要的抗氧化剂。对于AIDS患者以及无症状的HIV感染者，血清和支气管肺泡灌洗液中的谷胱甘肽浓度均显著降低。目前，导致全身性谷胱甘肽缺乏的机制尚不清楚，谷胱甘肽合成的降低、分解代谢的增加和消耗的增加都可能参与。谷胱甘肽可以清除磺胺类药物生成的活性代谢物，对羟胺衍生物的形成和清除发生在全身，因为细胞色素P450系统和谷胱甘肽广泛分布于全身。

由上述内容可知，SMZ-TMP引起不良反应时的反应性代谢产物是SMZ的羟胺衍生物；而HIV阳性患者存在全身性的谷胱甘肽缺乏，因此，清除上述代谢物的能力降低。这个过程将导致暴露于毒性中间产物的概率增加，可以解释为什么患者应用SMZ-TMP时不良反应发生率高。当患者使用SMZ-TMP而发生不良反应时，减少SMZ-TMP的剂量可以减轻不良反应的严重程度。研究结果也提示，该不良反应是剂量相关的毒性而不是真正的超敏反应[16]。

由此可见，测量TMP和SMZ的血清浓度并不明显支持其所致不良反应的发生与两者浓度的相关性。而SMZ-TMP的毒性可能由代谢物引起，这些(毒性)代谢产物的合成速率的遗传差异，如乙酰化状态，可能增加个体对不良事件的易感性。有研究观察到SMZ-TMP在HIV感染者中的不良反应发生于用药8～12 d后，可能为代谢产物发挥作用，也可能通过缓慢蓄积或代谢产物引发的免疫反应发挥作用。尽管以上假设看起来很有吸引力，因为理论上SMZ-TMP可能形成羟胺衍生物，但从未有采用高效液相色谱等方法检测到活性物质的报道。此外，羟胺衍生物可能具有直接毒性效应或作为半抗原发挥功能，但SMZ在HIV阳性患者中的不良反应是毒性还是免疫反应尚不清楚，同时不能排除TMP可能会存在的作用。与SMZ相同，TMP具有可以被氧化形成羟胺的对位氨基。谷胱甘肽的代谢与叶酸和钴胺素有关，合成需要含硫氨基酸。目前存在一种假设：TMP可以影响以上合成途径。有2种方法可以证实这个假设：第1种为在SMZ-TMP治疗中加入N-乙酰半胱氨酸，N-乙酰半胱氨酸可在谷胱甘肽需求量增加时补充半胱氨酸并维持谷胱甘肽合成；第2种为通过选择不容易N-羟基化的磺酰胺，防止产生活性代谢物。通过对预防PCP的标准方案进行上述补充，可以在很大程度上消除SMZ-TMP的不良反应。

4 发生不良反应后的处理

对SMZ-TMP所致不良反应的处置措施包括停药；或继续治疗，同时使用抗组胺药、退热药和(或)皮质类固醇。Shafer等[18]采用静脉注射SMZ-TMP治疗34例AIDS患者，其中21例患者出现超敏反应[发热和(或)皮疹]，使用盐酸苯海拉明成功治疗超敏反应后，19例患者成功完成AIDS的治疗。其他研究结果显示，对于出现不良反应的患者，持续使用SMZ-TMP的成功率相似[19-20]。抗组胺药和退热药偶尔用于缓解症状。值得注意的是，没有文献报道皮肤反应向剥脱的进展，也没有任何研究报告发生了由SMZ-TMP引起的嗜中性粒细胞减少症或血小板减少症的继发并发症。上述研究结果表明，使用SMZ-TMP继续治疗在大多数发生轻微不良反应的患者中是安全有效的。

Toma等[21]从治疗第5日开始给予AIDS患者苯海拉明(1次25 mg，口服，1日4次)，并发现与SMZ-TMP相关的皮疹发生率相对较低(28%)，且出现皮疹的患者症状很轻微。因此，建议在HIV感染者使用SMZ-TMP治疗PCP期间，早期应用抗组胺药，以降低皮疹的发生率和减轻其严重程度。

5 使用SMZ-TMP需要注意的问题

5.1 耐药性问题

SMZ-TMP与抗疟疾药磺胺多辛-乙胺嘧啶(sulfadoxine and pyrimethamine，SP)的作用机制相似，因此，使用SMZ-TMP有可能使疟疾对SP的耐药性增加。但Hamel等[22]研究结果表明，SMZ-TMP并未增加疟疾对SP的耐药性，反而CD4+T淋巴细胞计数<350个/μl的HIV感染者使用SMZ-TMP后，疟疾发病率降低约89%，因此，推荐在AIDS和疟疾同时流行的地区使用SMZ-TMP。值得注意的是，无论是否接受抗病毒治疗的人群，在对SMZ-TMP耐药程度高的地区，患者服用SMZ-TMP仍可以降低住院率和死亡率。而对于服用SMZ-TMP对其他常用药物耐药性的影响方面，Sibanda[23]等研究结果表明，预防性服用SMZ-TMP可以防止细菌对其他药物产生耐药性，但同时也承认由于目前的研究都是观察性的，并且大多数研究都只评估了1种抗菌药物，故将来需要更有力的研究来进一步论证上述结论。

5.2 依从性问题

抗病毒治疗必须终身服用至少3种组合的抗病毒药，药物剂量大，并且每种药物都有一定的不良反应，因此，同时服用多种药物可能影响患者的依从性[24]。接受抗病毒治疗的同时服用SMZ-TMP，患者更难保证服药的依从性。与抗病毒治疗一样，SMZ-TMP的服药效果与患者的依从性有着密切联系。有研究结果表明，在未接受抗病毒治疗的患者中，服用SMZ-TMP的依从性每降低10%，死亡率升高10%～11%[25]。因此，患者坚持服用SMZ-TMP至关重要。

综上所述，感染性疾病是临床常见疾病，而近年来感染HIV的患者数不断增加，SMZ-TMP抗菌谱广又作为治疗PCP的首选药物被广泛应用于临床，但其所致不良反应极多，严重的不良反应虽少见，但常危及患者生命。对于该药所致不良反应的研究尤为重要，应加大研究力度，更加科学合理地为患者提供治疗和关怀。